Metamfetamin foydalanish va yurak -qon tomir kasalliklari

Patologiya va tarjima patobiologiya bo'limlaridan (CGK, MSB, GKK, JGT, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Uyali va molekulyar fiziologiya (CGK, MSB, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Hujayra biologiyasi va anatomiyasi (CGK, AWO), LSU sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Farmakologiya, toksikologiya va nevrologiya (NEG), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Mikrobiologiya va immunologiya (MDW), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Patologiya va tarjima patobiologiya bo'limlaridan (CGK, MSB, GKK, JGT, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Uyali va molekulyar fiziologiya (CGK, MSB, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Tibbiyot (PD, CLA), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Patologiya va tarjima patobiologiya bo'limlaridan (CGK, MSB, GKK, JGT, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Tibbiyot (PD, CLA), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Patologiya va tarjima patobiologiya bo'limlaridan (CGK, MSB, GKK, JGT, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Xat yozishmalar: A. Ueyn Orr, doktorlik dissertatsiyasi, Patologiya bo'limi, Biomedikal tadqiqot instituti, LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, 1501 Kings Hwy, Rm 6–21, Shreveport, LA 71103, Email

Patologiya va tarjima patobiologiya bo'limlaridan (CGK, MSB, GKK, JGT, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Uyali va molekulyar fiziologiya (CGK, MSB, AWO), LSU Sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Hujayra biologiyasi va anatomiyasi (CGK, AWO), LSU sog'liqni saqlash fanlari markazi, Shreveport, LA.

Xulosa

Opioid epidemiyasi katta e'tiborni tortgan bo'lsa -da, metamfetaminlardan foydalanish boylik yoki mintaqadan qat'i nazar butun dunyoda o'sib bormoqda. Dozani oshirib yuborish va baxtsiz hodisalardan so'ng, metamfetamin iste'molchilarining o'limining asosiy sababi yurak -qon tomir kasalliklari bo'lib, metamfetaminning vazokonstriksiyaga, o'pka gipertenziyasiga, aterosklerotik blyashka shakllanishiga, yurak aritmiyasi va kardiyomiyopatiyaga sezilarli ta'siri tufayli. Ushbu sharhda biz metamfetamin ta'siridan yurak-qon tomir salomatligi o'zgarishi bo'yicha mavjud adabiyotlarni o'rganamiz, bu xilma-xil ta'sirlarni tartibga soluvchi potentsial mexanizmlarni muhokama qilamiz va metamfetamin bilan bog'liq yurak-qon tomir disfunktsiyasini qanday davolash kerakligini tushunamiz.

Asosiy voqealar

Metamfetaminni iste'mol qilish global miqyosda o'sib bormoqda, natijada yurak -qon tomir kasalliklarining turli shakllarining yaxshi tushunilmagan o'sishi natijasida jiddiy kasallik va o'lim kuzatilmoqda.

Metamfetaminlar katekolamin toksikligi yoki yurak va qon tomir to'qimalariga bevosita ta'sir qilish orqali yurak -qon tomir kasalliklarini rag'batlantirishi mumkin.

Metamfetaminni qo'llash o'pka gipertenziyasi bilan bog'liq, ayniqsa, metamfetamin katabolizatsiya qiluvchi karboksilesteraza fermentida o'ziga xos polimorfizmni ko'rsatadigan bemorlarda.

Metamfetamin iste'molchilari orasida miokard infarkti belgilari o'tkir koronar vazospazm va aterosklerotik blyashka shakllanishining kuchayishidan kelib chiqadi.

Metamfetamin ta'siridan keyin yurak to'qimasini qayta tuzish kengaygan kardiyomiyopatiyani rag'batlantiradi va yurak aritmiyalariga sezuvchanlikni oshiradi.

Turli manbalardan olingan hisobotlar shuni ko'rsatadiki, Qo'shma Shtatlar hozirgi vaqtda 1990 -yillarning oxiridan boshlab, opioid retseptlarining kutilmagan tarqalishi bilan boshlangan opioid epidemiyasini boshdan kechirmoqda, keyinchalik bu dori -darmonlarni tibbiy maqsadlarda ishlatmaslik tezlashmoqda. 1-3 Shu bilan birga, butun mamlakat bo'ylab metamfetaminni iste'mol qilish ko'payib bormoqda, bu shuni ko'rsatadiki, bu preparatni qo'llash o'z epidemiyasiga aylanib bormoqda. Metamfetamin - kuchli amfetamin hosilasi - jismoniy, xulq -atvor, kognitiv va psixiatrik ko'rsatkichlarga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. 5,6 Uyquchanlik va jismoniy faollikni oshirish va ishtahani pasaytirish qobiliyati uchun keng qo'llanilgan, metamfetaminning noto'g'ri ishlatilishi dori ishlab chiqaradigan kuchli eyforiyadan kelib chiqadi.7 Bu ta'sirlar asosan metamfetaminning sinaptik yoriqdagi monoamin (masalan, dopamin va noradrenalin) darajasini oshirish qobiliyatiga bog'liq. Epidemiologik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, amfetamin tipidagi stimulyatorlar dunyoda nashadan keyin eng ko'p ishlatiladigan noqonuniy dori bo'lib, 15 milliondan 64 yoshgacha bo'lgan ≤ 51 million global foydalanuvchilar. 8,9 Metamfetamindan foydalanish - bu dunyo miqyosida rivojlanayotgan hodisa, giyohvand moddalarni iste'mol qilish boylik, geografik joylashuv va madaniyatga bog'liq emas.giyohvand moddalarni iste'mol qilish boylik, geografik joylashuv va madaniyatga bog'liq emas.giyohvand moddalarni iste'mol qilish boylik, geografik joylashuv va madaniyatga bog'liq emas.

Metamfetamin (N-metil-alfa-metilfenetilamin)-feniletilamin yadrosi atrofida joylashgan, uning amfetamin analoglaridan qo'shimcha metil guruhi bilan aniq ajralib turadigan katyonik molekula va chiral birikma (1A-rasm). Bu qism metamfetaminni juda lipofil qiladi va shu bilan uning qon-miya to'sig'iga tobora kirib borishiga imkon beradi. Metamfetamin bir nechta mexanizmlar orqali katekolamin (masalan, dopamin va norepinefrin) signalizatsiyasini rag'batlantirish orqali neyron to'qimalarida ishlaydi. Metamfetamin pufakchali monoamin tashuvchisi-2 ni bog'laydi va pufakchalarda to'planib, pH ni o'zgartiradi, natijada katekolamin sitozolga chiqariladi (1B-rasm). 10,11 Bundan tashqari, metamfetamin sitozolik katexolamin darajasini barqarorlashtirish uchun monoamin oksidaz katekolamin katabolizatsiyasini inhibe qiladi.Metamfetamin va DAT (dopamin tashuvchisi) va NET (norepinefrin tashuvchisi) o'rtasidagi o'zaro ta'sir katexolaminni qabul qilinishini oldini oladi va almashinish diffuziyasi va retseptor faolligini modulyatsiyasi orqali katexolamin chiqarilishini rag'batlantiradi (1B -rasm). 10,11 Bu dopamin va norepinefrin signalining metamfetamin bilan bog'liq eyforiya bilan kuchayishiga olib kelsa-da, surunkali metamfetamin foydalanish dopaminergik akson terminallarida neyrotoksiklikni keltirib chiqaradi, bu esa dopamin ishlab chiqarishning kamayishi va DAT ifodasini pasayishi bilan bog'liq. 11 Bundan tashqari, metamfetamin endoplazmatik retikulum stressi, mitoxondriyal disfunktsiya va rivojlangan reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarilishi bilan bog'liq bo'lgan neyron hujayralari o'limini keltirib chiqaradi. 111111Bu dopamin va norepinefrin signalizatsiyasining metamfetamin bilan bog'liq eyforiyani qo'zg'atadigan keskin o'sishiga olib kelsa-da, surunkali metamfetamin foydalanish dopaminergik akson terminallarida neyrotoksiklikni keltirib chiqaradi, bu esa dopamin ishlab chiqarishning kamayishi va DAT ifodasining pasayishi bilan bog'liq. 11 Bundan tashqari, metamfetamin endoplazmatik retikulum stressi, mitoxondriyal disfunktsiya va rivojlangan reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarilishi bilan bog'liq bo'lgan neyron hujayralari o'limini keltirib chiqaradi. 11Bu dopamin va norepinefrin signalizatsiyasining metamfetamin bilan bog'liq eyforiyani qo'zg'atadigan keskin o'sishiga olib kelsa-da, surunkali metamfetamin foydalanish dopaminergik akson terminallarida neyrotoksiklikni keltirib chiqaradi, bu esa dopamin ishlab chiqarishning kamayishi va DAT ifodasining pasayishi bilan bog'liq. 11 Bundan tashqari, metamfetamin endoplazmatik retikulum stressi, mitoxondriyal disfunktsiya va rivojlangan reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarilishi bilan bog'liq bo'lgan neyron hujayralari o'limini keltirib chiqaradi. 11va rivojlangan reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarish. 11va rivojlangan reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarish. 11

Shakl 1.Metamfetamin effektlari va retseptorlari.A, dopamin va norepinefrin, amfetamin va metamfetamin katekolaminlarining kimyoviy tuzilmalari. B, metamfetaminning katekolamin signalizatsiyasiga ta'siri. C, metamfetaminning katekolamindan mustaqil ta'siri. a2 AR a2 adrenergik retseptorini ko'rsatadi; p1r, sigma-1 retseptorlari; DAT, dopamin tashuvchisi; NET, norepinefrin tashuvchisi; TAAR1, iz amino kislotalar retseptorlari 1; va VMAT2, vesikulyar monoamin tashuvchisi 2.

Metamfetamin ta'sir qilish nevrologik tizimga salbiy oqibatlarga olib kelsa -da, boshqa salbiy ta'sirlarni ham keltirib chiqaradi. 12 Bir nechta klinik va o'limdan keyingi tadqiqotlar metamfetaminni yurak -qon tomir kasalliklari bilan aniq bog'laydi, 13 va yurak -qon tomir kasalliklari metamfetaminni suiiste'mol qiluvchilar orasida o'limning tasodifan haddan tashqari dozasidan keyin ikkinchi o'rinda turadi. Metamfetamin arteriyalar va qon tomirlariga salbiy va potentsial halokatli ta'sir ko'rsatishi mumkin, shu jumladan yuqori qon bosimi, o'tkir vazospazm va aterosklerotik yurak -qon tomir kasalliklari. Bundan tashqari, metamfetamin yurak to'qimalarining strukturaviy va elektr qayta ishlashini keltirib chiqaradi, bu esa aritmiya va yurak etishmovchiligiga olib keladi. Biroq,metamfetaminni suiiste'mol qilganlarda yurak -qon tomir tizimining bu va boshqa patologik reaktsiyalarini o'rab turgan mexanizmlar asosan noma'lum bo'lib qolmoqda. Metamfetamin DAT (Ki = 0.46 mkm) va NET (Ki = 0.11 mkm) ga bog'lanish joylari bilan yuqori darajada yaqin bo'lgani uchun katekolamin toksikligi orqali yurak-qon tomir asoratlarini keltirib chiqarishi mumkin. 15 Shu bilan birga, metamfetamin yurak-qon tomir tizimida mavjud bo'lgan boshqa retseptorlari, shu jumladan TAAR1 (iz aminokislotalar retseptorlari 1; EC50 ~ 1-3 mkM), D1r (sigma-1 retseptorlari; Ki ph2 mkM) bilan bog'lanish joylariga o'rtacha yaqinlik bilan ta'sir o'tkazadi. ), va a2 adrenergik retseptorlari (Ki ≈1 mM; 1C -rasm). 16–19 Dastlab hujayra sirtidagi opioid retseptorlari deb hisoblansa -da, 1 -retseptor asosan endoplazmatik retikulum va mitoxondriyal membranada lokalizatsiya qilinadi.Bu sitozolik metamfetamin signalizatsiyasining ta'siriga hissa qo'shishi mumkin. 20 Odamlardan metamfetamin foydalanuvchilardan to'plangan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, metamfetaminning plazma kontsentratsiyasi o'rtacha 2-3 mkM ni tashkil qiladi, holbuki, tartibsiz xatti -harakatlari uchun hibsga olingan odamlarda 17 mkm va o'likdan keyingi namunalarda 87 mkm ga yetishi mumkin. 21-23 Shu sababli, odamlarda metamfetaminning plazma darajasi yuqorida sanab o'tilgan metamfetamin bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan barcha joylarni bog'lash va ular bilan o'zaro aloqada bo'lish uchun etarli.Odamlarda metamfetaminning plazma darajasi yuqorida sanab o'tilgan metamfetamin bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan barcha joylarni bog'lash va ular bilan o'zaro aloqada bo'lish uchun etarli.Odamlarda metamfetaminning plazma darajasi yuqorida sanab o'tilgan metamfetamin bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan barcha joylarni bog'lash va ular bilan o'zaro aloqada bo'lish uchun etarli.

Ushbu sharhda biz vazokonstriksiya va o'pka gipertenziyasi, aterosklerotik yurak -qon tomir kasalliklari, yurak aritmiyalari va kardiyomiyopatiyaga e'tibor qaratib, metamfetaminni yurak -qon tomir disfunktsiyasiga ta'siri haqidagi mavjud adabiyotlarni umumlashtiramiz. Ushbu tadqiqotlar metamfetamin ta'siridagi yurak-qon tomir kasalliklarini tushunishning muhimligini va shu bilan bog'liq bo'lgan molekulyar mexanizmlar haqidagi tushunchamizning cheklanishini ko'rsatadi.

Metamfetamin vositachiligida vazokonstriksiya va o'pka gipertenziyasi

Odamlarga metamfetamin yuborish yurak tezligi va qon bosimining keskin, tez o'sishiga olib keladi. Sichqoncha modellarida o'tkir metamfetamin ta'sirida pial arteriyalar va intraserebral arteriyalarning vazokonstriksiyasi, 25,26 va surunkali metamfetamin ta'sirining tomir tomirlari shikastlanishi va miya qon aylanishining barqarorlashmasidan kelib chiqadigan doimiy miya hipoperfüzyonuna yordam berishi ko'rsatilgan. 27 Qon tomir tonusi va arterial qon bosimining regulyatsiyasi neyronlarning stimulyatsiyasi, aylanma va endoteliydan olingan vazoaktiv moddalar yordamida saqlanadi. 28 Endotelin, angiotensin II va katekolaminlar G-ga bog'liq silliq mushaklarga kaltsiy oqimini qo'zg'atuvchi G-oqsilli retseptorlari orqali vazokonstriksiyani rag'batlantiradi. Bundan farqli o'laroq, aylanma va endoteliydan olingan vazodilatatorlar (NO,prostatsiklin) kaltsiy oqimi yoki miyozin fosforilatsiyasini inhibe qilib, silliq mushaklarning qisqarishini kamaytiradi. Metamfetamin keltirib chiqaradigan vazokonstriksiya mexanizmlari yaxshi tushunilmagan bo'lsa-da, mavjud dalillar shuni ko'rsatadiki, amfetaminlar va izli aminlarning vazokonstriksiyasi endotelin-1 25 yoki TAAR1 arterial signalining endotelial chiqarilishini o'z ichiga oladi, 29 esa neyron katekolamin va adrenergik retseptorlari signalizatsiyasi ishtirok etmaydi. Shakl 2A). Metamfetamin bilan bog'liq bo'lgan vazokonstriksiyaga muvofiq, metamfetamin odatda koronar arteriyalarning vazospazmlari yoki koronar mikrovaskulatura bilan bog'liq o'tkir angina bilan bog'liq bo'lib, natijada yurak to'qimalariga qon oqimi keskin kamayadi. Bir holat hisobotida,metamfetamin bilan bog'liq bo'lgan koronar vazospazm, natijada miokard infarkti, vazodilatator terapiyasiga javob bermasligi aniqlandi. Xuddi shunday, 20 ta metamfetamin foydalanuvchilari va 21 yoshga mos keladigan nazoratlar bo'yicha o'tkazilgan kichik tadqiqotlar metamfetamin foydalanuvchilarida nitrogliserin vositachiligidagi vazodilatatsiyaning kamayishini ko'rsatdi, bu 31 metamfetamin silliq mushaklarning disfunktsiyasini va NO sezuvchanligini pasayishini ko'rsatadi.

Shakl 2.Metamfetamin ishlatishning yurak -qon tomir ta'sirlari.A, metamfetaminni qo'llash qon tomirlarining keskin qisilishi va vazospazm bilan bog'liq, surunkali metamfetaminni qo'llash esa ba'zi bemorlarda endotelial shikastlanish va o'pka gipertenziyasini keltirib chiqaradi. B, metamfetamin ishlatilgandan keyin takomillashgan aterosklerotik blyashka shakllanishi endotelial faollashuv va T-hujayrali va makrofagga asoslangan proinflamatuar signalizatsiya kuchayishi natijasida kuchaygan yallig'lanish bilan bog'liq. C, metamfetamin QT uzayishi va aritmiyaga sezuvchanlik bilan bog'liq bo'lgan yurakning strukturaviy (fibroz, yallig'lanish) va elektrni qayta tuzilishini boshqaradi. D, Metamfetamin ta'sirida mitoxondriyal disfunktsiya va kengaygan kardiomiopatiya rivojlanadi. Bu kardiotoksik xususiyatlarga katekolaminerjik toksiklik va to'g'ridan -to'g'ri toksiklik kiradi. ET1 endotelin 1 ni ko'rsatadi; ICAM-1, hujayralararo yopishish molekulasi-1; IFN, interferon; IL, interleykin; ROS, reaktiv kislorod turlari; va VCAM-1, qon tomir hujayralari yopishish molekulasi-1.

Metamfetamin iste'molchilarida tizimli va surunkali gipertenziya haqida minimal hisobotlar mavjud bo'lsa -da, metamfetaminni uzoq muddat suiiste'mol qilish o'pka gipertenziyasining sezilarli o'sishiga olib kelishi mumkin. 32,33 Vena ichiga yuborilgan metamfetamin o'pkada birlamchi to'planishni ko'rsatadi, u erda o'pka endotelial hujayralari tomonidan ichki va metabolizmga uchraydi. 34,35 Metamfetaminning endoteliy ta'sirida ROS ishlab chiqarish va kompensatsion avtofagiya yaxshilandi (2A -rasm). 34,36 Endotelial hujayralar metamfetaminni CES1 (karboksilesteraza 1) orqali metabolizadi va CES1 faolligini kamaytirishi taxmin qilingan CES1da bitta nukleotid polimorfizmi ROS ishlab chiqarishning ko'payishi, endotel otofagiyasining kamayishi va endoteliy apoptozining kuchayishi bilan bog'liq. 34 alohida qiziqish,metamfetamin bilan bog'liq o'pka gipertenziyasi bilan og'rigan bemorlarning deyarli barchasi bu polimorfizm uchun heterozigotli edi. 34

Bir nechta mexanizmlar metamfetaminni kompensatsion otofagiya indüksiyasiga bog'lashi mumkin. Metamfetaminni yuborish aminokislotalar va lipidlar almashinuvining buzilishiga, avtofagiyani qo'zg'atsa, metamfetamin shuningdek Bcl-2/Beclin 1 kompleksining ajralishiga yordam beradi va shu bilan Bcl-2 ning autofagiyani inhibe qilish qobiliyatini cheklaydi. 37,38 Metamfetamin iste'moli paytida bu kompensatsion autofagiya hujayralarning apoptotik o'limidan himoya qiluvchi vosita bo'lishi mumkin. Odamning bosh miyasida mikrovaskulyar endotelial hujayralar va kindik venasining endotelial hujayralari, metamfetamin bilan davolashdan so'ng autofagiyaning oldini oladi, endotelial apoptozni kuchaytiradi. 39 CESning kamayishi bo'yicha kompensatsion autofagiyaning kamayishi metamfetaminning yuqori darajasi endotel hujayralarining o'limini rag'batlantirish uchun kompensatsion autofagiyaga to'sqinlik qilishi mumkinligini ko'rsatadi. Biroq,metamfetamin ta'siridan kelib chiqadigan toksiklik paytida autofagiya induktsiyasining prosurvival va proapoptotik funktsiyalarini yaxshiroq aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

Aterosklerotik yurak -qon tomir kasalliklarida metamfetamin

Metamfetaminni qo'llash koronar arter kasalligi tezligini aniq oshiradi, metamfetaminni suiiste'mol qilish tarixi bo'lgan yosh bemorlarda miokard infarkti tez -tez kuzatiladi. 1999 yilda vafotidan keyin Kaliforniya janubida o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, metamfetamin foydalanuvchilari aterosklerotik koronar arteriyalar kasalligining minimal va og'ir darajasida (19%) jinsiy va yoshga mos keladigan nazoratga (0,5%) nisbatan oshgan. 40 Avstraliyadan keyingi vafotidan keyingi ikkita tadqiqotda metamfetamin iste'molchilari orasida koronar arteriya kasalligining kuchayishi kuzatildi, bunda bemorlarning 54% koronar arter kasalligi va ≤10% koronar arteriya kasalligi nazorat guruhlarida kuzatilmagan. 14,41 Bundan tashqari, aterosklerozga moyil bo'lgan apolipoprotein E nokaut sichqonlarini metamfetamin bilan davolash aterosklerotik zo'ravonlikni oshirdi,metamfetaminni blyashka shakllanishiga bog'laydigan to'g'ridan -to'g'ri dalillarni taqdim etish. 42,43

Metamfetamindan foydalanish ateroskleroz bilan bog'liq an'anaviy xavf omillarini kamaytiradi, masalan, ishtahani ochish funktsiyasiga mos keladigan sarum xolesterin va semirish. Ammo, ateroskleroz - bu mahalliy endoteliy faollashuvi, xolesterinning intimal birikishi, leykotsitlarning to'planishi va disfunktsiyasi, silliq mushaklarga asoslangan fibroproliferativ remodelingni o'z ichiga olgan ko'p faktorli kasallik. 44 Metamfetamin endotelning faollashuvining ko'p qirralarini rag'batlantirishi mumkin, masalan, o'tkazuvchanlik va kuchaygan proinflamatuar genlar ekspresiyasi, qisman ROS ishlab chiqarishni ko'payishi tufayli (2B -rasm). 45,46 Metamfetamin bilan ishlangan sichqonlardan mRNK tahlili hujayralararo yopishish molekulasi-1, qon tomir hujayralari yopishqoqligi molekulasi-1 kabi endotelial faollashuvning yallig'lanishli markerlarida ifodaning oshishini ko'rsatadi.va monotsitli kimoattraktant oqsil-1. 42,43 Bundan tashqari, metamfetamin makrofaglardan proinflamatuar javoblarni keltirib chiqarishi mumkin, chunki metamfetamin bilan odamdan olingan makrofaglarni davolash ROS, IL (interleykin) -6 va IL-1b ishlab chiqarishga olib keladi, bu aterogen omillar, 47 va blyashka. metamfetamin bilan ishlangan sichqonlar proinflamatuar T hujayralari va makrofaglar darajasini oshiradi (2B-rasm). Bundan tashqari, metamfetamin mitoxondriya faolligini to'g'ridan -to'g'ri o'zgartiradi, bu esa aterogen yallig'lanishni kuchaytiradigan ROS va reaktiv azot turlarining ko'payishiga olib keladi. 48 Metamfetamin bilan ishlangan sichqonlarning plastinkalari silliq mushaklar maydonining ko'payishini ko'rsatadi.Bu plakatlarda kuzatilgan interferon-g darajasining oshishi va transformatsion o'sish omili-b ning kamayishi bachadonning silliq mushaklari apoptozini rag'batlantiradi va blyashka fenotipiga mos keladigan hujayradan tashqari matritsa cho'kmasini kamaytiradi. 42,43 Shu bilan birga, metamfetamin ta'sirida qon tomir silliq mushak hujayralari fenotipini tartibga solish haqida hozircha kam narsa ma'lum.

Metamfetamin va yurak aritmiyalari

35 milliondan ortiq bemorlar va 180 000 dan ortiq metamfetamin foydalanuvchilari ishtirokidagi AQSh Milliy statsionar namunalari ma'lumotlar bazasining retrospektiv tahlili shuni ko'rsatdiki, metamfetamin iste'mol qiluvchilarda yurakdan to'satdan o'lim xavfi 27% ga oshadi. 49 Xuddi shunday, Avstraliya milliy koronial axborot tizimi ma'lumotlarini o'rganish shuni ko'rsatdiki, metamfetamin iste'molchilarining tasodifiy o'limining 6,5 foizi to'satdan yurak o'limidan kelib chiqadi. 50 Ushbu tadqiqotlarning aksariyati o'limga oid yozuvlarga asoslangan retrospektiv qarorlar qabul qilishdan aziyat chekadi va haqiqiy muammoning faqat bir qismini taqdim etishi mumkin. Metamfetamin ishlatuvchilarda monomorfik qorincha taxikardiyasi haqida alohida holatlar to'g'risida hisobotlar mavjud bo'lsa -da, metamfetamin ishlatuvchilarda aritmiyalarning haqiqiy tarqalishini ko'rib chiqadigan hech qanday kuzatuvli tadqiqotlar yoki hayvonlar bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Biroq,metamfetamin ta'siridan kelib chiqqan elektr va substratning o'zgarishi 12-elektrokardiogrammada QTning uzayishiga olib keladi, bu esa qorincha aritmiyalarining boshlanishi va xavfini oshiradi (2C-rasm). Metamfetaminning yurak ritmiga o'tkir ta'sirini baholash uchun mo'ljallangan yagona hayvonlar tadqiqotida metamfetamin yuborilgandan keyin 30 daqiqada atriyal va qorinchali ektopik urishlar va sinus taxikardiyasi kuchaygan, ammo qorincha aritmiyasi kuzatilmagan. 53Metamfetaminning yurak ritmiga o'tkir ta'sirini baholash uchun mo'ljallangan yagona hayvonlar tadqiqotida metamfetamin yuborilgandan keyin 30 daqiqada atriyal va qorincha ektopik urish va sinus taxikardiyasi kuchaygan, ammo qorincha aritmiyasi kuzatilmagan. 53Metamfetaminning yurak ritmiga o'tkir ta'sirini baholash uchun mo'ljallangan yagona hayvonlar tadqiqotida metamfetamin yuborilgandan keyin 30 daqiqada atriyal va qorinchali ektopik urishlar va sinus taxikardiyasi kuchaygan, ammo qorincha aritmiyasi kuzatilmagan. 53

Metamfetaminni qo'llash odatda yurak aritmiyasi bilan bog'liq bo'lgan yurak tuzilishi va hujayralaridagi o'zgarishlar bilan bog'liq (2C -rasm). Metamfetamin bilan bog'liq bo'lgan kardiyomiyopatiya bilan og'rigan bemorlarning qorinchalaridan endomiyokard biopsiyasi yallig'lanish va fibroz belgilari ortganligini ko'rsatdi. Metamfetamin bilan bog'liq bo'lgan kardiyomiyopatiya bilan og'rigan bemorlarda qorincha fibrozisi boshqa tadqiqotchilar tomonidan yurak magnit-rezonans tomografiyasi bilan tasdiqlangan. 54 Fibrozning darajasi metamfetaminni ishlatish davomiyligi bilan bevosita bog'liq va preparatni to'xtatish bilan tiklanishni bashorat qilgan. 55 Yuqorida tavsiflangan strukturaviy qayta qurishdan tashqari, metamfetamin ham yurak elektrini qayta tuzish bilan bog'liq. Hayvonlar bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, kaliy kanallari va kuchlanishli kaltsiy kanallarining ekspressiyasi va faolligi pasayadi.Metamfetaminni olib tashlashning 8 -haftasida sezilarli darajada tiklandi. 56 Ayrim qorincha miokitlarida metamfetamin vaqtincha tashqariga chiqadigan kaliy oqimini, ichkariga to'g'rilovchi kaliy oqimini va L tipidagi kaltsiy oqimini dozaga bog'liq holda inhibe qildi. 57 Sugimoto va boshqalardan farqli o'laroq, metamfetamin bilan davolash yangi tug'ilgan chaqaloqlarda qorincha miyotsitlarining urish tezligini va kaltsiy uchqunlarining chastotasini L tipidagi kaltsiy kanaliga bog'liq holda oshiradi. Shu bilan birga, ikkala tadqiqot ham metamfetaminning in vivo model bilan bog'liq bo'lgan katekolaminerjik o'zgarishlardan qat'i nazar, yurak miyosit funktsiyasiga bevosita ta'sir qilish qobiliyatini ta'kidlaydi.va L tipidagi kaltsiy oqimi dozaga bog'liq holda. 57 Sugimoto va boshqalardan farqli o'laroq, metamfetamin bilan davolash yangi tug'ilgan chaqaloqlarda qorincha miyotsitlarining urish tezligini va kaltsiy uchqunlarining chastotasini L tipidagi kaltsiy kanaliga bog'liq holda oshiradi. Shu bilan birga, ikkala tadqiqot ham metamfetaminning in vivo jonli model bilan bog'liq bo'lgan katekolaminerjik o'zgarishlardan qat'i nazar, yurak miyosit funktsiyasiga bevosita ta'sir qilish qobiliyatini ta'kidlaydi.va L tipidagi kaltsiy oqimi dozaga bog'liq holda. 57 Sugimoto va boshqalardan farqli o'laroq, metamfetamin bilan davolash yangi tug'ilgan chaqaloqlarda qorincha miyotsitlarining urish tezligini va kaltsiy uchqunlarining chastotasini L tipidagi kaltsiy kanaliga bog'liq holda oshiradi. Shu bilan birga, ikkala tadqiqot ham metamfetaminning in vivo jonli model bilan bog'liq bo'lgan katekolaminerjik o'zgarishlardan qat'i nazar, yurak miyosit funktsiyasiga bevosita ta'sir qilish qobiliyatini ta'kidlaydi.ikkala tadqiqotda ham metamfetaminning in vivo jonli model bilan bog'liq bo'lgan katekolaminerjik o'zgarishlardan qat'i nazar, yurak miyosit funktsiyasiga bevosita ta'sir qilish qobiliyati ta'kidlangan.ikkala tadqiqotda ham metamfetaminning in vivo jonli model bilan bog'liq bo'lgan katekolaminerjik o'zgarishlardan qat'i nazar, yurak miyosit funktsiyasiga bevosita ta'sir qilish qobiliyati ta'kidlangan.

Metamfetamin bilan bog'liq kardiomiopatiya

Metamfetamin bilan bog'liq kardiomiopatiya og'ir sistolik disfunktsiya, chap qorincha kamerasining kengayishi bilan bog'liq. Uzoq muddatli metamfetamin foydalanuvchilardan olingan 55,59 klinik va otopsi hisobotlarida nekroz, fibroz, gipertrofiya va yurak kengayishi kabi kardiomiopatiya ko'rsatkichlari ko'rsatildi. 60 Fibroz darajasi metamfetamin ishlatishni to'xtatgandan so'ng funktsional tiklanishni bashorat qiladi, metamfetaminni davom ettirgan bemorlarning hech birida yurak funktsiyasi yaxshilanmagan. Metamfetaminni qo'llash, odatda, kengaygan, kengaygan yurak va qisqarish funktsiyasining keskin pasayishi bilan kengaygan kardiomiopatiyaga yordam beradi. 61 Hayvonlar modellarida metamfetaminni yuborish kardiomiozlarning buzilishi, hujayralararo va hujayradan tashqari shish, g'ayritabiiy shakldagi mitoxondriyalar va yadrolar bilan kardiomiopatiya qo'zg'atadi.kengaygan T naychalari, miyotsitlar degeneratsiyasi, qisqarish tasmasi degeneratsiyasi va miofilament yo'qolishi (2D -rasm). 62 Metamfetamin bilan bog'liq bo'lgan kardiotoksik ta'sirlar o'tkir yuborish, surunkali qabul qilish va ichkilikbozlikdan keyin (ya'ni tez-tez dozalar, so'ngra to'xtash davri) kuzatilgan, bu miyokard funktsiyasiga ham tez, ham doimiy ta'sir ko'rsatadi.

Metamfetamin bilan bog'liq kardiomiopatiyaning molekulyar mexanizmlari ko'p faktorli bo'lib, mumkin bo'lgan patogenlar, asosan, katekolamin darajasining oshishi, ROS hosil bo'lishi, mitoxondriyal disfunktsiya, metabolik disregulyatsiya, koronar vazospazm va miokard ishemiyasi kabi kursiv kuzatuvlarga asoslangan. Qisqa muddatli va uzoq muddatli metamfetamin ta'sirining izolyatsiyalangan, o'stirilgan kardiyomiyotsitlarda hujayrali shikastlanish va gipertrofiyaga olib kelishini ko'rsatadigan tadqiqotlar katekolamindan mustaqil to'g'ridan-to'g'ri kardiotoksiklikning rolini qo'llab-quvvatlaydi. 57,63,64 Ammo metamfetaminning yurakka uyali ta'sirini ko'rsatadigan molekulyar maqsadlar va mexanizmlar noma'lum bo'lib qolmoqda.

Xulosa va kelajak yo'nalishlari

Metamfetaminni qo'llash yurak -qon tomir tizimining ko'p faktorli disfunktsiyasini, shu jumladan o'tkir va surunkali zararli ta'sirlarni aniq qo'zg'atadi. Metamfetaminning o'tkir ta'siri ko'pincha miyokard infarktiga olib keladi va bemorlarni klinikaga olib keladi. Metamfetaminni qo'llash kuchli vazokonstriksiyani keltirib chiqaradi, bu koronar arteriyalarning og'ir vazospazmiga va miyokard ishemiyasiga olib keladigan mikrovaskulyatsiyaga olib kelishi mumkin. Vazospazmdan tashqari, metamfetamin foydalanuvchilari aterosklerotik xavf omillarining kamayishiga qaramay, aterosklerotik yurak -qon tomir kasalliklarining sezilarli darajada yomonlashganini ko'rsatadi. Hozirgi vaqtda yomon tavsiflangan bo'lsa -da, bu proatherosklerotik ta'sir blyashka zaifligiga hissa qo'shadigan kuchaytirilgan proinflamatuar javoblarni o'z ichiga olishi mumkin.qon bosimining metamfetamin ta'sirida vaqtinchalik ko'tarilishi kontekstida klinik ko'rinishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Metamfetaminning surunkali ishlatilishi doimiy gipertenziyani keltirib chiqaradi, degan minimal ma'lumotlar mavjud bo'lsa-da, metamfetaminni qo'llash, ayniqsa, metamfetaminni parchalovchi CES1 fermentida polimorfizmli foydalanuvchilarda o'pka gipertenziyasiga sezuvchanlikni sezilarli darajada oshiradi. Yurakda metamfetamin miokardning strukturaviy va elektr qayta tuzilishini rag'batlantiradi, bu esa yurak ritmining buzilishiga olib kelishi mumkin. Oxir -oqibat, metamfetamin chuqur mitoxondriyal disfunktsiyani va yurak miyositlarining o'limini keltirib chiqaradi, bu esa kengaygan kardiyomiyopatiya va yurak etishmovchiligini keltirib chiqaradi.metamfetaminni qo'llash, ayniqsa, metamfetaminni parchalovchi CES1 fermentida polimorfizmli foydalanuvchilarda o'pka gipertenziyasiga sezuvchanlikni sezilarli darajada oshiradi. Yurakda metamfetamin miokardning strukturaviy va elektr qayta tuzilishini rag'batlantiradi, bu esa yurak ritmining buzilishiga olib kelishi mumkin. Oxir -oqibat, metamfetamin chuqur mitoxondriyal disfunktsiyani va yurak miyositlarining o'limini keltirib chiqaradi, bu esa kengaygan kardiyomiyopatiya va yurak etishmovchiligini keltirib chiqaradi.metamfetamindan foydalanish o'pka gipertenziyasiga sezuvchanlikni sezilarli darajada oshiradi, ayniqsa, metamfetaminni parchalovchi CES1 fermentida polimorfizmli foydalanuvchilarda. Yurakda metamfetamin miokardning strukturaviy va elektr qayta tuzilishini rag'batlantiradi, bu esa yurak ritmining buzilishiga olib kelishi mumkin. Oxir -oqibat, metamfetamin mitoxondriyal disfunktsiyani va yurak miyositlarining o'limini keltirib chiqaradi, bu esa kengaygan kardiyomiyopatiya va yurak etishmovchiligini keltirib chiqaradi.

Hozirgi vaqtda metamfetamin vositachiligidagi yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq ko'plab savollar javobsiz qolmoqda. Mitokondriyal funktsiyani pasayishi va kuchaygan oksidlovchi stress metamfetaminni ishlatishning umumiy ta'sirini ifodalasa -da, yurak -qon tomir asoratlarining ko'p qismini tashkil etuvchi bu molekulyar o'zgarishlarning o'ziga xos sabablari hali noma'lum. Metamfetamin vositachiligidagi yurak-qon tomir hodisalariga hissa qo'shadigan ekologik va genetik xavf omillari bilan bir qatorda metamfetamin keltirib chiqaradigan patologik nuqsonlarni baholash va bashorat qilish uchun muhim molekulyar yo'llar va prognostik belgilarni aniqlash uchun ko'proq tadqiqotlar o'tkazish zarur. Hozirgi klinik va hayvoniy tadqiqotlar yurak -qon tomir disfunktsiyasining ishonchli dalillarini taqdim etsa -da,metamfetamin bilan bog'liq bo'lgan yurak-qon tomir asoratlari etarlicha baholanmagan klinik yuk bo'lib qolmoqda, bu patologiyaning tarqalishini aniqlash va kasallikning rivojlanishining molekulyar mexanizmlarini aniqlash uchun tizimli o'rganishni talab qiladi.