Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan interstitsial o'pka kasalligi uchun Nintedanib

SENSCIS sudidagi tergovchilarning to'liq ro'yxati NEJM.org saytida joylashgan Qo'shimcha Ilovada keltirilgan.

Doktor. Distler va Highland ushbu maqolaga teng ravishda hissa qo'shdilar.

Xulosa

Fon

Interstitsial o'pka kasalligi (ILD) tizimli sklerozning tez-tez namoyon bo'lishi va tizimli skleroz bilan bog'liq o'limning asosiy sababidir. Nintedanib, tirozin kinaz inhibitori tizimli skleroz va ILDning klinikadan oldingi modellarida antifibrotik va yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega ekanligi isbotlangan.

Usullari

Biz tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda nintedanib samaradorligi va xavfsizligini o'rganish uchun randomizatsiyalangan, er-xotin ko'r, platsebo nazorati ostida o'tkazdik. So'nggi 7 yil ichida birinchi Raynaud bo'lmagan simptom paydo bo'lishi bilan tizimli sklerozga uchragan va o'pkaning kamida 10% ta'sir qiladigan fibrozni ko'rsatadigan yuqori aniqlikdagi kompyuter tomografik tekshiruvi bo'lgan bemorlarga 1: 1 nisbatda tasodifiy tayinlangan, kuniga ikki marta og'iz orqali yuboriladigan 150 mg nintedanib yoki platsebo olish. Birlamchi yakuniy nuqta 52 haftalik davrda baholangan majburiy hayotiy quvvatning (FVK) yillik pasayish darajasi edi. Ikkilamchi yakuniy nuqta - bu 52-haftada o'zgartirilgan Rodnan teri skoridagi va Seynt-Jorjning nafas olish so'rovnomasidagi (SGRQ) umumiy balidagi mutlaq o'zgarish.

Natijalar

Jami 576 bemorga kamida bitta doz nintedanib yoki platsebo qabul qilindi; 51,9% da diffuz teri tizimli sklerozi bo'lgan va 48.4% mikofenolatni boshlang'ich darajasida olgan. Birlamchi so'nggi nuqta tahlilida FVK ning o'zgargan yillik o'zgarish darajasi nintedanib guruhida yiliga -52,4 ml va platsebo guruhida -93,3 ml (farq, yiliga 41,0 ml; 95% ishonch oralig'i [CI) ], 2.9 dan 79.0 gacha; P = 0.04). Yo'qotilgan ma'lumotlar uchun bir nechta imputatsiyaga asoslangan sezgirlik tahlillari asosiy so'nggi nuqta uchun 0,06 dan 0,10 gacha bo'lgan P qiymatlarini berdi. O'zgartirilgan Rodnan teri skoridagi boshlang'ich darajadagi o'zgarish va 52-haftada SGRQ bo'yicha umumiy ball sinov guruhlari o'rtasida sezilarli darajada farq qilmadi, farqlar -0.21 (95% CI, -0.94 dan 0.53; P = 0.58) va 1.69 (95% CI, -0.73 dan 4.12 gacha [ko'p taqqoslash uchun sozlanmagan]),navbati bilan. Diareya, eng tez-tez uchraydigan noxush hodisa nintedanib guruhidagi bemorlarning 75,7 foizida va platsebo guruhidagi 31,6 foizida qayd etilgan.

Xulosa

Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlar orasida FVK ning yillik pasayish darajasi nintedanib bilan platsebodan past edi; tizimli sklerozning boshqa ko'rinishlari uchun nintedanibning klinik foydasi kuzatilmadi. Ushbu tekshiruvda kuzatilgan nintedanibning nojo'ya hodisalari profili idiopatik o'pka fibrozisi bilan og'rigan bemorlarda kuzatilganiga o'xshash edi; oshqozon-ichak traktidagi nojo'ya hodisalar, shu jumladan diareya, platseboga qaraganda nintedanib bilan ko'proq uchragan. (Boehringer Ingelheim tomonidan moliyalashtirilgan; SENSCIS ClinicalTrials.gov raqami, NCT02597933.)

Kirish

Tizimli skleroz - bu immunitet regulyatsiyasi, mikrovaskulyar shikastlanish va organ fibroziyasi bilan ajralib turadigan noyob va heterojen otoimmun kasallik. 1 Interstitsial o'pka kasalligi (ILD) - bu 2,3 ​​kasallikning boshida paydo bo'lishga moyil bo'lgan tizimli sklerozning tez-tez namoyon bo'lishi; bu holat bemorlarga va sog'liqni saqlash resurslariga katta yukni yuklaydi 4,5 va tizimli skleroz bilan bog'liq o'limning asosiy sababidir. 6 Ikkita randomizatsiyalangan, ikkita ko'r-ko'rona tekshiruvlar (I va II skleroderma o'pkasini o'rganish [SLS-I va SLS-II]) dalillari asosida 7,8 mikrofenolat va siklofosfamid immunosupressantlari ILDni davolash uchun tez-tez ishlatiladi. tizimli skleroz. Bundan tashqari, maqsadli davolanish o'pka arterial gipertenziyasi va raqamli oshqozon yarasi kabi boshqa organlarning namoyon bo'lishiga litsenziyalangan.

Nintedanib, tirozin kinazlarning hujayra ichidagi inhibitori, 9 idiopatik o'pka fibrozisi uchun tasdiqlangan davolash usuli hisoblanadi. Idiopatik o'pka fibrozi bilan og'rigan bemorlarda nintedanib bilan davolash (kuniga ikki marta 150 mg) majburiy hayotiy kuch (FVC) ning pasayish tezligini kamaytirish orqali kasallikning rivojlanishini sekinlashtirdi. 10,11 Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan idiyopatik o'pka fibrozisi va ILD turli xil ogohlantiruvchi omillarga ega bo'lsa-da, ikkala kasallikning patofizyologik jarayonlariga fibroblastlarning miyofibroblastik fenotipga aylanishi va hujayradan tashqari matritsaning ortiqcha cho'kishi kiradi. 12-15 Nintedanib bir nechta hayvon modellarida antifibrotik, yallig'lanishga qarshi va qon tomirlarini qayta tiklashni tizimli skleroz, ILD tizimli skleroz va boshqa fibrozlovchi ILD aspektlariga o'xshash ta'sirini ko'rsatdi, 9,15-21 topilmalar nintedanib odamlarda fibrozning rivojlanishiga asos bo'ladigan jarayonlarni modulyatsiya qilishi mumkin. Biz tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda nintedanibning samaradorligi va xavfsizligini o'rganish uchun tizimli skleroz (SENSCIS) sinovida Nintedanibning xavfsizligi va samaradorligini o'tkazdik.

Usullari

Sinovlarni loyihalashtirish va nazorat qilish

SENSCIS sinovi 32 mamlakatda o'tkazilgan randomizatsiyalangan, ikkita ko'r, platsebo nazorati ostida, parallel guruhli sinov edi. 22 Sud jarayoni sud protokoli (ushbu maqolaning to'liq matni bilan NEJM.org saytida mavjud), Xelsinki Deklaratsiyasi va Xalqaro Uyg'unlashtirish bo'yicha Konferentsiyadan olingan Yaxshi Klinik Amaliyot uchun Uyg'unlashtirilgan Uch tomonlama Yo'riqnomaga muvofiq o'tkazildi. mahalliy hokimiyat tomonidan tasdiqlangan. O'qishga kirishdan oldin barcha bemorlardan yozma ravishda xabardor qilingan rozilik olingan. Mualliflar sinov homiysi Boehringer Ingelxaym tomonidan tahlil qilingan ma'lumotlarga kirish huquqiga ega edilar. Mualliflar barcha tarkib va ​​tahririy qarorlar uchun to'liq javobgar edilar, qo'lyozma ishlab chiqishning barcha bosqichlarida qatnashdilar va taqdim etishning yakuniy versiyasini tasdiqladilar.Mualliflar ma'lumotlarning to'g'riligi va to'liqligi va sud jarayoni protokolga sodiqligi uchun kafolat berishadi. Statistik tahlil rejasi NEJM.org saytidagi protokol bilan mavjud. Homiy tomonidan to'lanadigan tibbiy yozuv yordami FleishmanHillard Fishburn tomonidan taqdim etilgan.

Bemorlar

Bemorlar 2015 yil noyabridan 2017 yil oktyabrigacha ishga qabul qilingan va agar ular kamida 18 yoshga to'lgan va Amerika revmatologiya kolleji va revmatizmga qarshi Evropa ligasi tasniflash mezonlariga muvofiq tizimli sklerozga chalingan bo'lsa, 1-ning boshlanishi bilan ro'yxatga olinishi mumkin edi. skriningdan oldin 7 yil ichida Raynaud bo'lmagan simptom. ILD skrining oldidan 12 oy ichida olingan yuqori aniqlikdagi kompyuter tomografik tekshiruvi asosida aniqlandi, bu o'pkaning kamida 10% ta'sir qiladigan fibrozni ko'rsatdi, buni markaziy joyda joylashgan mutaxassis rentgenolog tasdiqladi. Bemorlarga taxmin qilingan qiymatdan kamida 40% bo'lgan FVK va uglerod oksidi (DL CO) uchun o'pkaning diffuziya qobiliyatiga ega bo'lishi kerak edi.) (gemoglobin uchun tuzatilgan), bu taxmin qilingan qiymatning 30 dan 89% gacha. Sinov jarayonida randomizatsiyadan kamida 6 oy oldin kuniga 10 mg gacha bo'lgan dozada prednizon yoki mikofenolat yoki metotreksat qabul qilgan bemorlar barqaror dozada qatnashishlari mumkin edi. Sinov davomida tizimli sklerozning klinik jihatdan yomonlashuvi ro'y bergan bo'lsa, qo'shimcha terapiyaga ruxsat berildi (NEJM.org saytida mavjud bo'lgan Qo'shimcha Ilovadagi B bo'limiga qarang). Istisno qilishning asosiy mezonlari Qo'shimcha Ilovaning S qismida keltirilgan. Tekshiruvdan o'tgan 819 bemorning 4 nafari klinik o'pka gipertenziyasiga ega (oldingi yurak yoki yurak etishmovchiligining oldingi klinik yoki ekokardiyografik dalillari sifatida aniqlangan, yurak yuzi kateterizatsiya tarixi bilan tana yuzasi kvadrat metri uchun daqiqada ≤2 litr). ,yoki epoprostenol yoki treprostinil bilan parenteral davolashga olib keladigan o'pka gipertenziyasi) chiqarib tashlandi.

Tasodifiylashtirish va protseduralar

12 hafta yoki undan kam davom etgan skrining davridan so'ng, bemorlarga 1: 1 nisbatda tasodifiy ravishda kuniga ikki marta og'iz orqali yuboriladigan 150 mg nintedanib yoki platsebo qabul qilish tayinlandi. Randomizatsiya interaktiv javob berish tizimidan foydalangan holda amalga oshirildi va bemorlar antitopoizomeraza I antikorining mavjudligiga qarab tabaqalashtirildi, bu esa erta tizimli sklerozli bemorlarda FVK pasayishi bilan bog'liq. 23 Birlamchi samaradorlikni baholash 52-haftada o'tkazildi. Bemorlar oxirgi bemor 52-haftagacha, ammo 100 haftadan ko'p bo'lmagan vaqtgacha tayinlangan aralashuvni ko'r-ko'rona olishni davom ettirdilar. Interventsiyani to'xtatgan bemorlardan barcha rejalashtirilgan tashriflarga qatnashishlari va dastlab rejalashtirilganidek tekshiruvlardan o'tishlari so'ralgan.Noqulay hodisalarni boshdan kechirgan bemorlarga tayinlangan aralashuv jarayonini to'xtatishga ruxsat berildi (agar ular tergovchining aralashuvi bilan bog'liq deb hisoblanadigan noxush hodisa yuz bergan bo'lsa -4 hafta davomida yoki ko'rib chiqilmagan nojo'ya hodisalar uchun -8 hafta davomida) aralashuv bilan bog'liq bo'lishi kerak) yoki dozani kuniga ikki marta 100 mg gacha kamaytirish.

Yakuniy ball

Birlamchi yakuniy nuqta 52 haftalik davrda baholangan va tasodifiy koeffitsientli regressiya modeli bilan tahlil qilingan FVK ning yillik pasayish darajasi (yiliga mililitr) edi. Ikkilamchi so'nggi so'nggi nuqta - bu 52-haftada o'zgartirilgan Rodnan teri skoridagi boshlang'ich darajadan va Sent-Jorjning nafas olish bo'yicha so'rovnomasidagi (SGRQ) umumiy ko'rsatkichdan mutlaq o'zgarishlar. Modifikatsiyalangan Rodnan teri skori bemorning terining qalinligini 17 marta palpatsiya qilish orqali baholash uchun ishlatiladi. maydonlar; ballar har bir hudud uchun 0 dan 3 gacha (maksimal 51 ballni berish uchun), yuqori ballar esa terining yomon fibroziyasini ko'rsatmoqda. 24,25 Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bo'lgan bemorlarda modifikatsiyalangan Rodnan teri skoridagi minimal klinik jihatdan muhim farq aniqlanmagan, ammo 3-4 ball bo'lishi tavsiya etilgan.26 SGRQ - bu 50 moddadan iborat anketa bo'lib, u bemorlarning o'zi tomonidan boshqariladi. So'rovnoma nafas olish kasalligi bilan og'rigan bemorlarning sog'lig'iga bog'liq hayot sifatini baholaydigan uchta sohani (alomatlar, faollik va ta'sir) o'z ichiga oladi. 27 Domenlar va umumiy ballar 0 dan 100 gacha, yuqori ko'rsatkichlar esa sog'liqqa bog'liq bo'lgan hayot sifatini ko'rsatadi. Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda SGRQ umumiy skorining minimal klinik jihatdan muhim farqi aniqlanmagan, ammo 4 ball yoki undan ko'p o'zgarishi idiyopatik o'pka fibrozisi bo'lgan bemorlarda mazmunli o'zgarishni ko'rsatishi mumkin. 28sog'liqqa bog'liq bo'lgan hayot sifatini ko'rsatadigan yuqori ball bilan. Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda SGRQ umumiy skorining minimal klinik jihatdan muhim farqi aniqlanmagan, ammo 4 ball yoki undan ko'p o'zgarishi idiyopatik o'pka fibrozisi bo'lgan bemorlarda mazmunli o'zgarishni ko'rsatishi mumkin. 28sog'liqqa bog'liq bo'lgan hayot sifatini ko'rsatadigan yuqori ball bilan. Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda SGRQ umumiy skorining minimal klinik jihatdan muhim farqi aniqlanmagan, ammo 4 ball yoki undan ko'p o'zgarishi idiyopatik o'pka fibrozisi bo'lgan bemorlarda mazmunli o'zgarishni ko'rsatishi mumkin. 28

Belgilangan ikkilamchi boshqa so'nggi punktlarga FVK ning yillik pasayish darajasi prognoz qilingan qiymatdan foizga kiritilgan; 52-haftada FVCdagi (mililitr bilan o'lchanadigan) boshlang'ich darajadan mutlaq o'zgarish; DL CO ning dastlabki darajasidan mutlaqo o'zgarishi52-haftada taxmin qilingan qiymatdan foizga; aniq raqamli oshqozon yarasi yukining boshlang'ich darajasidan mutlaqo o'zgarishi (proksimal interfalangial bo'g'imlarga distal qon tomir kelib chiqishi bo'lgan barmoqlarning soni), sog'liqni saqlashni baholash bo'yicha so'rovnomada ball - nogironlik ko'rsatkichi (HAQ-DI) 29 va funktsional baholash natijalari Surunkali kasalliklarni davolash (FACIT) - 52-haftada nafas qisilishi bo'yicha 30-savol; va har qanday sababdan o'limga qadar bo'lgan vaqt (barcha sinov muddati davomida tahlil qilingan). HAQ-DI bo'yicha ballar 0 dan 3 gacha, yuqori ko'rsatkichlar nogironlikning yomonligini ko'rsatmoqda. Tarqoq teri tizimli sklerozi bo'lgan bemorlarda HAQ-DI skorining minimal klinik jihatdan muhim farqi 0,10 dan 0,14 gacha baholangan. 31 FACIT-dispne anketasidagi xom bal 0 dan 30 gacha, balli esa 27,7 dan 75,9 gacha,yomon nafas qisilishini ko'rsatadigan yuqori ball bilan; ushbu vosita uchun minimal klinik jihatdan muhim farq aniqlanmagan. Shuningdek, biz FVKning kategorik pasayishiga baho berdik (52-haftada taxmin qilingan qiymatning>5 va>10 foiz punktlarida FVKda boshlang'ich darajadan mutlaq pasayish bo'lgan bemorlarning foizlari va FVKda [boshlang'ich darajadan nisbiy pasaygan bemorlarning foizlari mililitrlarda]>5% va>10% 52 xaftada) aralashuvga javob berishning so'nggi nuqtalari sifatida.52-haftada prognoz qilingan qiymatning 10 foiz punktlari va FVKda [mililitr bilan o'lchangan] boshlang'ich darajasidan nisbiy pasayishi bo'lgan bemorlarning foizlari [mililitr bilan o'lchangan]>5% va 52-haftada>10%) aralashuvga javob berishning so'nggi nuqtalari sifatida.52-haftada prognoz qilingan qiymatning 10 foiz punktlari va FVKda [mililitr bilan o'lchangan] boshlang'ich darajasidan nisbiy pasayishi bo'lgan bemorlarning foizlari [mililitr bilan o'lchangan]>5% va 52-haftada>10%) aralashuvga javob berishning so'nggi nuqtalari sifatida.

Yuqorida sanab o'tilgan o'pka funktsiyalari uchun spirometriya dastlabki bosqichda va 2, 4, 6, 12, 24, 36 va 52 xaftalarda o'tkazildi. Spirometrlar homiy tomonidan ta'minlandi. Spirometriya xalqaro ko'rsatmalarga muvofiq amalga oshirildi. 32 natijalar markaziy o'qish markazining xodimlari tomonidan tasdiqlandi. O'zgartirilgan Rodnan teri skorini baholash dastlabki bosqichda va 12, 24, 36 va 52 haftalarda o'tkazildi. SGRQ, HAQ-DI va FACIT-Dispniya anketalari dastlabki bosqichda va 24 va 52 haftalarda to'ldirildi. Xavfsizlik baholandi. birinchi dozadan sinoviy preparat yoki platseboning oxirgi dozasidan 28 kungacha; baholashda klinik tekshiruv, laboratoriya o'lchovlari va noxush holatlarni qayd etish, tartibga soluvchi faoliyatning tibbiy lug'atiga, 21.1 versiyasiga muvofiq kodlangan .

Statistik tahlil

Barcha tahlillar sinovdan o'tgan dori yoki platseboning kamida bitta dozasini olgan bemorlarda o'tkazildi. Boshlang'ich so'nggi nuqta tasodifiy koeffitsientli regressiya modeli (tasodifiy qiyaliklar va tutilishlar bilan) yordamida davolash, antitopoizomeraza I antikor holati (ijobiy yoki salbiy), yoshi, bo'yi, jinsi, boshlang'ich FVK (o'lchov millilitr), vaqt va davolashning o'zaro ta'siri va vaqt o'tishi bilan o'zaro ta'siri. FVK pasayishining moyilligi har bir bemor uchun hisoblab chiqilgan va o'rtacha sinov guruhlari o'rtasida taqqoslangan. Tahlil 52 xafta davomida olib borilgan barcha o'lchovlarga, shu jumladan sinoviy dori yoki platseboni to'xtatgan bemorlarning o'lchovlariga asoslangan. Model tasodifiy yo'qolgan deb taxmin qilgan holda ma'lumotlarning etishmasligiga imkon berdi. Sezuvchanlikni tahlil qilish,shu jumladan, biz etishmayotgan ma'lumotlar uchun bir nechta obro'li yondashuvni qo'llaganimiz va boshqa so'nggi nuqtalarning statistik tahlili, qo'shimcha ravishda qo'shimcha ravishda D va E bo'limlarida tasvirlangan. Birlamchi va ikkilamchi so'nggi nuqtalar I tipidagi xatoni himoya qiladigan ierarxik sinov strategiyasi asosida sinovdan o'tkazildi (Qo'shimcha Ilovadagi F bo'limiga qarang). 22 Muhimlik testlari ikki tomonlama bo'lib, alfa qiymati 0,05 ga teng. Ierarxik sinov tartibiga kiritilmagan so'nggi nuqtalar uchun 95% ishonch oralig'i ko'plik uchun sozlanmagan. Xavfsizlik ma'lumotlari uchun tavsiflovchi statistik ma'lumotlar keltirilgan.Birlamchi va ikkilamchi so'nggi nuqtalar I tipidagi xatoni himoya qiladigan ierarxik sinov strategiyasi asosida sinovdan o'tkazildi (Qo'shimcha Ilovadagi F bo'limiga qarang). 22 Muhimlik testlari ikki tomonlama bo'lib, alfa qiymati 0,05 ga teng. Ierarxik sinov tartibiga kiritilmagan so'nggi nuqtalar uchun 95% ishonch oralig'i ko'plik uchun sozlanmagan. Xavfsizlik ma'lumotlari uchun tavsiflovchi statistik ma'lumotlar keltirilgan.Birlamchi va ikkilamchi so'nggi nuqtalar I tipidagi xatoni himoya qiladigan ierarxik sinov strategiyasi asosida sinovdan o'tkazildi (Qo'shimcha Ilovadagi F bo'limiga qarang). 22 Muhimlik testlari ikki tomonlama bo'lib, alfa qiymati 0,05 ga teng. Ierarxik sinov tartibiga kiritilmagan so'nggi nuqtalar uchun 95% ishonch oralig'i ko'plik uchun sozlanmagan. Xavfsizlik ma'lumotlari uchun tavsiflovchi statistik ma'lumotlar keltirilgan.

Namuna hajmini hisoblashda, sinov guruhlari o'rtasida 52-haftada FVKdagi boshlang'ich darajadagi mutlaq o'zgarishning farqi 70 dan 110 ml gacha qabul qilindi, bu SLS natijalari asosida taxminan 50% ga kamayishni aks ettiradi. -I 7 va idiopatik o'pka fibrozisi 11 bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan 3-bosqich INPULSIS sinovlari (platsebo guruhlaridan aniqroq ma'lumot bo'lmasa). Birgalikda immunosupressiv terapiyaning potentsial ta'siri haqida hech qanday taxminlar qilinmagan. Sinov guruhi bo'yicha 260 bemorning namunaviy hajmi har ikki guruhda 245 ml standart og'ish taxmin qilingan holda, FVK ning yillik pasayish darajasida 70 ml guruh o'rtasidagi farqni aniqlash uchun sinovning 90% quvvatini beradi deb taxmin qilingan. .

Natijalar

Bemorlar

Jami 576 bemorga kamida bitta doz nintedanib yoki platsebo qabul qilingan (1-rasm). Bemorlarning dastlabki xususiyatlari sinov guruhlari o'rtasida o'xshash edi (Jadval 1; va Qo'shimcha Ilovadagi G bo'limiga qarang). Bemorlarning taxminan yarmida tarqoq teri tizimli sklerozi, yarmida esa teri tizimli sklerozi cheklangan (mos ravishda 51.9% va 48.1%). Birinchi Raynoud bo'lmagan simptom paydo bo'lganidan beri o'rtacha vaqt 3,4 yilni tashkil etdi. Bemorlarning o'rtacha (± SD) yoshi 54,0 ± 12,2 yoshni tashkil etdi, o'rtacha FVC va DL CO esa mos ravishda 72,5 ± 16,7% va 53,0 ± 15,1% ni tashkil etdi. Yuqori aniqlikdagi kompyuter tomografiyasida fibrozning o'rtacha darajasi 36,0 ± 21,3% ni tashkil etdi. Bemorlarning deyarli yarmi (48,4%) mikofenolatni dastlabki bosqichda qabul qilishgan.

Kamida bitta dozani olgan bemorlar orasida nintedanib guruhida 232 (80,6%) va platsebo guruhida 257 (89,2%) 52 haftalik aralashuvni yakunladilar va 52-haftada FVC o'lchovlari 241 (83,7%) uchun mavjud edi. va mos ravishda 257 (89,2%) bemor. Birinchi dozadan 52 haftagacha (yoki 52 xaftadan oldin aralashuvni to'xtatgan bemorlarda oxirgi dozaga qadar) sinovdan o'tgan dori yoki platsebo ta'sirining o'rtacha davomiyligi nintedanib guruhida 10,5 ± 3,4 oy va platseboda 11,4 ± 2,4 oy. guruh.

Birlamchi tugatish nuqtasi va ikkilamchi o'pka funktsiyasi tugash nuqtalari

A panelida 52 hafta davomida majburiy hayotiy quvvatning (FVK) yillik pasayish darajasi o'rtasidagi guruhlar o'rtasidagi tuzatilgan farq ko'rsatilgan. 𝙸 satrlari standart xatoni bildiradi. B panelida nintedanib guruhi va platsebo guruhidagi FVKning 52 xaftada (har bir bemor uchun asosiy modeldan hisoblangan stavkalar asosida) pasaytirilgan yillik pasayish darajasi qutilari va mo'ylovlari ko'rsatilgan. Q1 birinchi kvartilni, Q3 uchinchi kvartilni bildiradi. Mo'ylovlar qutidan tortib intervalgacha diapazondan 1,5 baravar kam yoki teng bo'lgan eng chekka nuqtaga tortiladi. Ushbu vositalar kovaryatni sozlash va etishmayotgan ma'lumotlarga ishlov berishdagi farqlar tufayli A panelida ko'rsatilgan asosiy model bo'yicha baholangan davolash guruhi bo'yicha o'rtacha tuzatilgan stavkalardan bir oz farq qiladi. S paneli FVC-da vaqt o'tishi bilan kuzatilgan o'zgarishlarni ko'rsatadi.𝙸 satrlari standart xatoni bildiradi.

Jadval 2. Jadval 2. Birlamchi va ikkilamchi samaradorlikning yakuniy nuqtalari.

52 haftalik davrda FVK ning o'zgargan yillik o'zgarish darajasi nintedanib guruhida platsebo guruhiga qaraganda pastroq (yiliga -52,4 ml ga nisbatan -93,3 ml ga nisbatan; farq, yiliga 41,0 ml; 95% ishonch oralig'i) [CI], 2.9 dan 79.0 gacha; P = 0.04) (2-rasm va 2-jadval). Yo'qotilgan ma'lumotlar uchun bir nechta imputatsion sezgirlik tahlillari P qiymatlarini 0,06 dan 0,10 gacha (qo'shimcha Ilovadagi D bo'limiga qarang) berdi.

FVCdagi boshlang'ich darajadagi o'zgarish egri chiziqlari 12 xaftaga bo'linib, ajralib chiqishda davom etdi (2-rasm). 52-haftada FVKdagi boshlang'ich darajadan o'rtacha o'rtacha o'zgarish dastlabki tahlil natijalariga to'g'ri keldi: nintedanib guruhida -54,6 ml va platsebo guruhida -101,0 ml (farq, 46,4 ml; 95% CI, 8,1 dan 84,7 gacha) ) (2-rasm va 2-jadval). 52-haftada prognoz qilingan foizga nisbatan FVC-ning o'rtacha yillik o'zgarish nisbati nintedanib guruhida -1,4% va platsebo guruhida -2,6% (farq, 1,2 foiz punkt; 95% CI, 0,1 dan 2,2 gacha). (2-jadval). 52-haftada prognoz qilingan qiymatning 5 foizdan ko'prog'ida FVK darajasida muttasil pasaygan bemorlarning foizlari nintedanib guruhida 20,6% va platsebo guruhida 28,5% ni tashkil etdi (koeffitsientlar nisbati, 0,65; 95% CI, 0,44 dan 0,96 gacha).52-haftada FVK ning nisbiy pasayishi (mililitr bilan o'lchangan) 10% dan yuqori bo'lgan bemorlarning foizlari nintedanib guruhida 16,7% va platsebo guruhida 18,1% ni tashkil etdi (koeffitsientlar nisbati, 0,91; 95% CI, 0,59 dan 1,41 gacha). ). Belgilangan kichik guruhlarning o'rmon uchastkasi, vaqt bo'yicha guruhlarning o'zaro ta'siri uchun P qiymatlari bilan bir qatorda, Qo'shimcha Ilovadagi H qismida ko'rsatilgan. Mikofenolatni boshlang'ich darajasida olgan bemorlar orasida FVKning yillik o'zgarish stavkalari nintedanib guruhida yiliga -40,2 ml va platsebo guruhida -66,5 ml ni tashkil etdi va mikofenolat qabul qilmagan bemorlar orasida tegishli stavkalar boshlang'ich darajasi yiliga -63,9 ml va yiliga -119,3 ml.Nintedanib guruhida 7% va platsebo guruhida 18,1% (koeffitsientlar nisbati, 0,91; 95% CI, 0,59 dan 1,41 gacha). Belgilangan kichik guruhlarning o'rmon uchastkasi, vaqt bo'yicha guruhlarning o'zaro ta'siri uchun P qiymatlari bilan bir qatorda, qo'shimcha Ilovadagi H qismida ko'rsatilgan. Mikofenolatni boshlang'ich darajasida olgan bemorlar orasida FVKning yillik o'zgarish stavkalari nintedanib guruhida yiliga -40,2 ml va platsebo guruhida -66,5 ml ni tashkil etdi va mikofenolat qabul qilmagan bemorlar orasida tegishli stavkalar boshlang'ich darajasi yiliga -63,9 ml va yiliga -119,3 ml.Nintedanib guruhida 7% va platsebo guruhida 18,1% (koeffitsientlar nisbati, 0,91; 95% CI, 0,59 dan 1,41 gacha). Belgilangan kichik guruhlarning o'rmon uchastkasi, vaqt bo'yicha guruhlarning o'zaro ta'siri uchun P qiymatlari bilan bir qatorda, qo'shimcha Ilovadagi H qismida ko'rsatilgan. Mikofenolatni boshlang'ich darajasida olgan bemorlar orasida FVKning yillik o'zgarish stavkalari nintedanib guruhida yiliga -40,2 ml va platsebo guruhida -66,5 ml ni tashkil etdi va mikofenolat qabul qilmagan bemorlar orasida tegishli stavkalar boshlang'ich darajasi yiliga -63,9 ml va yiliga -113,3 ml ni tashkil etdi.Mikofenolatni boshlang'ich darajasida olgan bemorlar orasida FVKning yillik o'zgarish stavkalari nintedanib guruhida yiliga -40,2 ml va platsebo guruhida -66,5 ml ni tashkil etdi va mikofenolat qabul qilmagan bemorlar orasida tegishli stavkalar boshlang'ich darajasi yiliga -63,9 ml va yiliga -119,3 ml.Mikofenolatni boshlang'ich darajasida qabul qilgan bemorlarda FVKning yillik o'zgarish darajasi nintedanib guruhida yiliga -40,2 ml va platsebo guruhida yiliga -66,5 ml ni tashkil etdi va mikofenolat qabul qilmagan bemorlar orasida tegishli stavkalar boshlang'ich darajasi yiliga -63,9 ml va yiliga -113,3 ml ni tashkil etdi.

Ikkilamchi yakuniy ballar

52-haftada o'zgartirilgan Rodnan teri skorida boshlang'ich darajadan o'rtacha o'rtacha o'zgarish nintedanib guruhida -2.17 va platsebo guruhida -1.96 (farq, -0.21; 95% CI; -0.94 dan 0.53). 52-haftada SGRQ bo'yicha umumiy ko'rsatkich bo'yicha o'rtacha darajadagi o'rtacha o'rtacha o'zgarish nintedanib guruhida 0.81 va platsebo guruhida -0.88 (farq, 1.69; 95% CI, -0.73 dan 4.12 gacha). Belgilangan kichik guruh tahlillari shuni ko'rsatdiki, I va J bo'limlarida ko'rsatilgandek, har xil boshlang'ich xususiyatlarga ega bo'lgan bemorlar orasida (P>0,05). qo'shimcha ilova.

HAQ-DI va FACIT-Dispniya ballari

Nintedanib guruhi va platsebo guruhi o'rtasida 52-haftada HAQ-DI ko'rsatkichi bo'yicha boshlang'ich ko'rsatkichdan mutlaq o'zgarishning farqi 0,032 (95% CI, -0,035 dan 0,099 gacha). Sinov guruhlari o'rtasida 52-haftada FACIT-Dispniya skoridagi boshlang'ich darajadagi mutlaq o'zgarishning farqi 0.64 (95% CI, -0.51 dan 1.79 gacha) ni tashkil etdi (Qo'shimcha Ilovadagi K bo'limiga qarang).

Noqulay hodisalar

Nintedanib guruhi va platsebo guruhida har qanday nojo'ya holatlar va har qanday jiddiy nojo'ya hodisalar bo'lgan bemorlarning foizlari o'xshash edi (3-jadval). Belgilangan aralashuvni to'xtatishga olib keladigan noxush hodisaga duch kelgan bemorlarning foizi nintedanib guruhida platsebo guruhiga qaraganda yuqori (16,0% va 8,7%). Eng keng tarqalgan noxush hodisa diareya bo'lib, u nintedanib guruhidagi bemorlarning 75,7 foizida va platsebo guruhidagi bemorlarning 31,6 foizida qayd etilgan. Diareyaning noxush hodisasi bo'lgan nintedanib bilan davolangan bemorlar orasida 49,5% engil (eng yomon) intensivligi bilan, 45,0% esa o'rtacha (eng yomon holatda) deb tasniflangan hodisalarga ega. Alanin aminotransferaza darajasi, aspartat aminotransferaza darajasi,yoki ikkalasi ham normal diapazonning yuqori chegarasidan kamida uch baravar ko'pligi nintedanib guruhidagi bemorlarning 4,9 foizida va platsebo guruhining 0,7 foizida qayd etilgan. Hech bir bemor Hy qonuni mezonlariga javob bermadi (sarum alanin aminotransferaza yoki aspartat aminotransferaza darajasi normal chegaraning yuqori chegarasidan uch baravar ko'p va bilirubin darajasi normal chegaraning yuqori chegarasidan ikki baravar ko'p).

O'lim

Barcha sinov davrida nintedanib guruhidagi 10 bemor (3,5%) va platsebo guruhidagi 9 bemor (3,1%) vafot etdi (xavf darajasi, 1,16; 95% CI, 0,47 dan 2,84 gacha). O'lim sabablari Qo'shimcha ilovaning L qismida keltirilgan.

Munozara

SENSCIS sinovi tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan kasallangan bemorlarni o'z ichiga olgan katta randomizatsiyalangan, ikkita ko'r-ko'rona sinov edi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlar orasida FVK ning 52 xafta davomida pasayish darajasi nintedanib olganlar uchun platsebo olganlarga qaraganda past bo'lgan. Yo'qotilgan ma'lumotlar uchun ko'p sonli imputatsiyaga asoslangan ushbu yakuniy nuqtaning sezgirlik tahlillari P qiymatlarini 0,06 dan 0,10 gacha etdi. Tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD o'zgaruvchan yo'nalishga ega, ammo bu kasallikka chalingan ko'plab bemorlarda kasallikning avj olishi, FVKning pasayishi esa o'lim bilan bog'liq.33-35 Garchi bizning tekshiruvimizda platsebo olgan bemorlar orasida FVK pasayishining yillik darajasi INPULSIS sinovlarida platsebo olgan idiopatik o'pka fibrozisi bilan og'rigan bemorlar orasida kuzatilganidan pastroq bo'lsa 11 (-93,3 ml bizning sinovimizga nisbatan - INPULSIS sinovlarida 223,5 ml), nintedanibning platsebo bilan solishtirganda, FVK ning pasayish tezligini pasaytirishga nisbiy ta'siri o'xshash bo'lgan (navbati bilan 44% va 49%). Bizning sinovimiz va SLS-I-da, faol davolash va platsebo o'rtasidagi farq FVC-ning boshlang'ich darajasidan prognoz qilingan qiymatning foiziga nisbatan bir xil darajada edi. Sinov jarayonida kuzatilgan FVK ning yillik pasayish darajasidagi guruhlar o'rtasidagi mutlaq farq (nintedanib guruh foydasiga 41 ml) namuna o'lchovi bo'yicha taxmin qilinganidan kichikroq edi.Bizning taxminimizcha, bu sinov qilingan aholining taxminan yarmi mikofenolatni boshlang'ich bosqichida qabul qilgan va taxminan yarmi teri osti tizimli sklerozi bo'lgan. Bu platsebo guruhidagi FVK ning pasayishi tarixiy ma'lumotlar asosida taxmin qilinganidan past bo'lgan sinovli populyatsiyaga olib keldi. Platsebo guruhidagi FVK ning pasayishi, shuningdek nintedanib ta'sirining kattaligi mikofenolatning ishlatilishiga qarab farq qiladi. Joriy sinovda kuzatilgan FVKning pasaygan yillik pasayish stavkalari va mikofenolatdan foydalangan holda tasodifiy tekshiruvdan o'tmagan bemorlar guruhlarini taqqoslash uchun xos bo'lgan cheklovlar bilan bog'liq bo'lgan katta o'zgaruvchanlikka qaramay, ushbu ma'lumotlar mikofenolatning o'pka funktsiyasiga potentsial foydasini ko'rsatadi.

SENSCIS sinovi tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan kasallangan bemorlarning keng doirasini qamrab oldi va natijalar ushbu kasallikka chalingan bemorlarning aksariyati uchun muhimdir. Ammo biz klinik ahamiyatga ega o'pka gipertenziyasi bo'lgan bemorlarni chiqarib tashlaganimiz sababli, bizning ma'lumotlarimiz bunday bemorlarga qo'llanilishi mumkin emas. Nintedanib guruhidagi FVK darajasining pasayishining past darajasi sog'liq bilan bog'liq hayot sifatiga nisbatan foyda keltirmadi. O'zgartirilgan Rodnan teri skori yordamida baholanganidek, teri fibroziga nisbatan davolash samarasi kuzatilmadi. Modifikatsiyalangan Rodnan terisi har ikkala sinov guruhida ham yaxshilandi, bu kasallik boshlanganidan bir necha yil o'tgach tizimli sklerozli bemorlarda teri fibrozining tabiiy kechishini aks ettiradi. Barcha tergovchilarga treninglar o'tkazilgan bo'lsa ham,katta xalqaro sinovlarda modifikatsiyalangan Rodnan teri skorining semikantitativ so'nggi nuqtasi sifatida cheklanishlari ham hisobga olinishi kerak. Nintedanibning bemor tomonidan qayd etilgan natijalariga nisbatan ta'siri kuzatilmadi. Shunday qilib, joriy sinov natijalari nintedanibning tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda FVK pasayishini kamaytirishda samarali ekanligini ko'rsatgan bo'lsa-da, ushbu sinov nintedanibni umuman tizim sklerozi uchun kasallikni o'zgartiruvchi vosita sifatida qo'llab-quvvatlamaydi (ya'ni, nintedanib boshqa organlarning asoratlarini hal qilmaydi).joriy sinov natijalari nintedanib tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda FVK pasayishini kamaytirishda samarali ekanligiga ishora qilsa-da, ushbu sinov nintedanibni umuman tizim sklerozida kasallikni o'zgartiruvchi vosita sifatida qo'llab-quvvatlamaydi (ya'ni, nintedanib boshqa organlarning asoratlarini hal qilmaslik).hozirgi sinov natijalari nintedanib tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan og'rigan bemorlarda FVK pasayishini kamaytirishda samarali ekanligiga ishora qilsa-da, ushbu sinov nintedanibni umuman tizim sklerozida kasallikni o'zgartiruvchi vosita sifatida qo'llab-quvvatlamaydi (ya'ni, nintedanib boshqa organlarning asoratlarini hal qilmaslik).

Nintedanibning SENSCIS sinovidagi xavfsizligi va nojo'ya hodisalar profili INPULSIS sinovlarida kuzatilgan profillarga o'xshash edi, ammo 11, kutilganidek, oshqozon-ichak tizimidagi noxush hodisalar tizimli skleroz bilan og'rigan bemorlarda idiopatiklarga qaraganda tez-tez uchraydi. ham faol dori, ham platsebo guruhidagi o'pka fibrozi. Nintedanib guruhida nojo'ya hodisalar tufayli tayinlangan aralashuvni to'xtatgan bemorlarning nisbati platsebo guruhiga qaraganda yuqori bo'lgan bo'lsa-da, noxush hodisalar tufayli tayinlangan aralashuvni to'xtatganlarning nisbati joriy sinovda INPULSIS sinovlariga qaraganda pastroq bo'ldi. 11 va bemorlarning 80% dan ko'prog'i 52 hafta davomida nintedanibni qabul qilishni davom ettirdilar.Qon tomirlari endotelial o'sishining retseptorlari inhibitörlerinin jarohatni davolashda yuzaga kelishi mumkin bo'lgan salbiy ta'sirini hisobga olgan holda, biz aniq raqamli oshqozon yarasi yukida guruhlar o'rtasida farq yo'qligini ta'kidlaymiz.

Xulosa qilib aytganda, SENSCIS sinovining natijalari shuni ko'rsatdiki, nintedanib 1 yil davomida tizimli skleroz bilan bog'liq bo'lgan ILD bilan kasallangan bemorlarda FVK pasayish tezligini kamaytirish orqali foydali ta'sir ko'rsatadi. Ushbu sinovda boshqa klinik foyda kuzatilmadi. Nazorat qilinmaydigan ochiq yorliqli kengaytmani o'rganish (ClinicalTrials.gov raqami, NCT03313180) davom etmoqda va tizimli skleroz bilan bog'liq ILD bo'lgan bemorlarda nintedanib terapiyasi bo'yicha uzoq muddatli ma'lumotlarni taqdim etadi.

Moliyalashtirish va oshkor qilish

Boehringer Ingelheim tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Mualliflar tomonidan taqdim etilgan ma'lumotlarning shakllari ushbu maqolaning to'liq matni bilan NEJM.org saytida mavjud.

Doktor Distler Actellion-dan grant ko'magi va ma'ruza to'lovlari, AbbVie-dan loyiha ballari uchun to'lovlar, Acceleron Pharma, Anamar, Amgen, Blade Therapeutics, CSL Behring, ChemomAb, Ergonex, Glenmark Pharma, GSK, Inventiva, Italfarmaco, iQvia kompaniyalaridan konsalting to'lovlari haqida xabar beradi. , Medac, Medscape, Lilly, Sanofi, Target BioScience va UCB, grant yordami, konsalting to'lovlari va Bayer va Boehringer Ingelxaymdan ma'ruzalar uchun to'lovlar, Kateniondan intervyu uchun to'lovlar, iQone, Menarini, Mepha va Novartisdan ma'ruzalar uchun to'lovlar, grant Mitsubishi-dan qo'llab-quvvatlash va konsalting to'lovlari, MSD va Roche-dan ma'ruza to'lovlari va konsalting to'lovlari va Pfizer-dan ma'ruza to'lovlari, konsalting to'lovlari va sayohatni qo'llab-quvvatlash va Tsyurix Universitetiga tayinlangan tizimli sklerozni davolash bo'yicha US8247389 patentiga ega bo'lish; Doktor Xayland,grant yordami va ma'ruza to'lovlarini qabul qilish va Actelion farmatsevtika bo'yicha maslahat qo'mitasida xizmat qilish, Bayer Healthcare-dan ma'ruza to'lovlarini olish, grantlarni qo'llab-quvvatlash, ma'ruzalar uchun to'lovlar va Boehringer Ingelheim uchun boshqaruv qo'mitasida xizmat ko'rsatish va sayt boshlig'i sifatida xizmat qilish. Genentech, Eiger Pharmaceuticals va Reata Pharmaceuticals kompaniyalarining tergovchisi va United Therapeutics-dan grant yordami va ma'ruzalar uchun to'lovlarni olgan; Boehringer Ingelxaymda ishlaydigan doktor Gahlemann; Doktor Azuma, Boehringer Ingelxaymdan ma'ruza to'lovlari va konsalting to'lovlarini, Shionogi-dan ma'ruza to'lovlari va Taiho Pharmaceuticals va Asahikasei Pharma-dan konsalting to'lovlarini oladigan doktor Azuma; Doktor Fischer, konsultatsiya to'lovlarini, boshqaruv qo'mitasida ishlash uchun to'lovlarni olayotganda,va Genentech-Roche kompaniyasining asosiy tergovchisi sifatida ishlash uchun to'lovlar va Pfizer va Genentech kompaniyalari uchun maslahat to'lovlari; Doktor Mayes Galapagos NV Pharma, Astellas va Mitsubishi-Tanabe'dan maslahat kengashi to'lovlarini, Medtelligence'dan ma'ruza to'lovlari, Actellion Pharma grant dasturining sharhlovchisi sifatida xizmat haqi va Bayer, Reata, Sanofi, Corbusdan grant ko'magi olayotganda. va Eicos / Sciences; Doktor Ragu, Bellerofan, Biogen va Genentek-Roshdan maslahat to'lovlarini olib, BMS, Fibrogen, Gilad, Nitto va Promedior uchun maslahatchi bo'lib xizmat qiladi, Revistan, Sanofi va Veracyte'dan konsalting to'lovlari va sayohat yordamini oladi va konsalting oladi. Avalyn uchun ma'lumotlar va xavfsizlikni kuzatish kengashining raisi sifatida xizmat qiladigan to'lovlar; Doktor. Boingering Ingelxaymda ishlagan Sauter, Girard, Alves, Clerisme-Beaty, Stowasser va Tetzlaff; DoktorKuvana, boshqaruv qo'mitasida ishlash uchun to'lovlarni, konsultatsiya to'lovlarini va Chuaydan ma'ruzachilar byurosida xizmat qilish uchun to'lovlarni, Actellion-dan spikerlar byurosida xizmat uchun to'lovlarni va Reata, Bayer, Corbus va CSL-dan konsalting to'lovlarini oladi. Behring; va doktor Maher, GlaxoSmithKline-dan grant yordami, konsalting to'lovlari va ma'lumotlar va xavfsizlikni kuzatish qo'mitalarida xizmat qilish uchun to'lovlarni, UCB-dan grantlarni qo'llab-quvvatlash va konsalting to'lovlarini, Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant-dan konsalting to'lovlarini oladigan doktor. , ProMetic, Samumed va Galecto, shuningdek Boehringer Ingelheim va Roche'dan konsalting to'lovlari va ma'ruzalar uchun to'lovlar. Ushbu maqola bilan bog'liq boshqa potentsial manfaatlar to'qnashuvi haqida xabar berilmagan.Actellion-dan ma'ruzachilar byurosida xizmat qilish uchun grantlar va Reata, Bayer, Corbus va CSL Behring-dan konsalting to'lovlari uchun yordam va to'lovlar; va doktor Maher, GlaxoSmithKline-dan grant yordami, konsalting to'lovlari va ma'lumotlar va xavfsizlikni kuzatish qo'mitalarida xizmat qilish uchun to'lovlarni, UCB-dan grant yordami va konsalting to'lovlarini, Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant-dan konsalting to'lovlarini oladigan doktor. , ProMetic, Samumed va Galecto, shuningdek Boehringer Ingelheim va Roche kompaniyalaridan konsalting to'lovlari va ma'ruzalar uchun to'lovlar. Ushbu maqola bilan bog'liq boshqa potentsial manfaatlar to'qnashuvi haqida xabar berilmagan.Actellion-dan ma'ruzachilar byurosida xizmat qilish uchun grantlar va Reata, Bayer, Corbus va CSL Behring-dan konsalting to'lovlari uchun yordam va to'lovlar; va doktor Maher, GlaxoSmithKline-dan grant yordami, konsalting to'lovlari va ma'lumotlar va xavfsizlikni kuzatish qo'mitalarida xizmat qilish uchun to'lovlarni, UCB-dan grantlarni qo'llab-quvvatlash va konsalting to'lovlarini, Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant-dan konsalting to'lovlarini oladigan doktor. , ProMetic, Samumed va Galecto, shuningdek Boehringer Ingelheim va Roche'dan konsalting to'lovlari va ma'ruzalar uchun to'lovlar. Ushbu maqola bilan bog'liq boshqa potentsial manfaatlar to'qnashuvi haqida xabar berilmagan.GlaxoSmithKline-dan ma'lumotlar va xavfsizlikni kuzatish bo'yicha qo'mitalarda xizmat qilish uchun to'lovlar, UCB tomonidan qo'llab-quvvatlanadigan va konsalting to'lovlari, Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant, ProMetic, Samumed va Galecto kompaniyalaridan konsalting to'lovlari va maslahat to'lovlari va Boehringer Ingelheim va Roche'dan ma'ruza to'lovlari. Ushbu maqola bilan bog'liq boshqa potentsial manfaatlar to'qnashuvi haqida xabar berilmagan.GlaxoSmithKline-dan ma'lumotlar va xavfsizlikni kuzatish qo'mitalarida xizmat qilish uchun to'lovlar, UCB tomonidan qo'llab-quvvatlanadigan va konsalting to'lovlari, Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant, ProMetic, Samumed va Galecto kompaniyalaridan konsalting to'lovlari va maslahat to'lovlari va Boehringer Ingelheim va Roche'dan ma'ruza to'lovlari. Ushbu maqola bilan bog'liq boshqa potentsial manfaatlar to'qnashuvi haqida xabar berilmagan.

Doktor. Distler va Highland ushbu maqolaga teng ravishda hissa qo'shdilar.

Ushbu maqola 2019 yil 20-may kuni NEJM.org saytida chop etildi.

Mualliflar tomonidan taqdim etilgan ma'lumotlar almashinuvi to'g'risidagi bayonot ushbu maqolaning to'liq matni bilan NEJM.org saytida mavjud.

Ushbu sinovda ishtirok etgan bemorlarga minnatdorchilik bildiramiz; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals kompaniyasining Veronika Kohlbrenner xavfsizlik ma'lumotlarini talqin qilish bo'yicha maslahati uchun; Elisabet Ng va Vendi Morris FleishmanHillard Fishburn, London, qo'lyozmaning oldingi versiyasini tayyorlash paytida tibbiy yordam uchun (moliyaviy yordamchi Boehringer Ingelxaym); skleroderma bilan kasallangan tashkilotlarning quyidagi vakillari ushbu klinik sinovni ishlab chiqish va amalga oshirish aspektlari bo'yicha maslahatlari uchun: Edit Braun (Skleroderma va Raynaudning Buyuk Britaniya), Ilariya Galetti (Evropa skleroderma uyushmalari federatsiyasi [FESCA] va Gruppo Italiano per la Lotta alla Sclerodermia , Italiya), Aleks Gonsales (Scleroderma Research Foundation, AQSh), Alexandra Paula Portales Guiraud (Asociación Española de Esclerodermia, Ispaniya).Ann Tyrrell Kennedy (FESCA), Catarina Leite (Associação Portuguesa de Doentes com Esclerodermia, Portugaliya), Maykl Oeschger (Sklerodermie Selbsthilfe eV, Germany), Robert J. Riggs (Scleroderma Foundation, Amerika Qo'shma Shtatlari), Annelise Rønnoning va Denmark (FESCA) ), Mureen Sauvé (Skleroderma Kanada) va Xoep Velling (FESCA); va Ma'lumotlarni monitoring qilish qo'mitasi a'zolari (Jeyms R. Seybold [rais], Ulrix Kostabel, Robert Makuch va Timoti Shapiro) va Adliya qo'mitasi (Lorkan Makgarvey [rais], Murat İnanch, Alan B Miller, Skott Kasner va Bredli Ritsar). Biz Milliy Sog'liqni Saqlash Instituti (NIHR Klinikasi bo'yicha Olimning Fellowship) doktori Maher va Britaniyaning O'pka Jamg'armasi (Britaniyaning O'pka Jamg'armasi Nafas olish Tadqiqotlari Kafedrasi) tomonidan umumiy qo'llab-quvvatlanishini e'tirof etamiz.Qo'shimcha Ilovaning M bo'limiga qarang.

Mualliflik aloqalari

Revmatologiya bo'limining Tsyurix universiteti kasalxonasi Tsyurix (OD) va Boehringer Ingelxaym (Shvays), Bazel (M. Gahlemann) - ikkalasi ham Shveytsariyada; nafas olish instituti, Klivlend klinikasi, Klivlend (KBH); o'pka tibbiyoti va onkologiya (AA) va allergiya va revmatologiya (MK) bo'limlari, Nippon tibbiyot maktabi, Tibbiyot oliy o'quv yurti, Tokio; Kolorado universiteti tibbiyot fakulteti, Avora (AF); Revmatologiya va klinik immunogenetika bo'limi, Texas universiteti McGovern tibbiyot maktabi, Xyuston (MDM); Vashington universiteti, Sietl (GR); Boehringer Ingelheim Pharma, Biberach an der Riss (WS), Boehringer Ingelheim International, Ingelheim am Rhein (MA, EC-B., SS, KT) va Tubingen universiteti Sport tibbiyoti bo'limi, Tubingen (KT) - barchasi Germaniya;Boehringer Ingelxaym Frantsiya, Reyms, Frantsiya (M. Jirard); va Milliy Yurak va O'pka Instituti, London Imperial Kolleji va Sog'liqni Saqlash Milliy Instituti Klinik Tadqiqot Instituti, Royal Brompton Hospital, London (TMM).

Syurix universiteti kasalxonasi, Gloriastrning revmatologiya kafedrasida doktor Distlerga qayta nashr etish bo'yicha so'rovlar. 25, Tsyurix 8091, Shveytsariya yoki [email protected].