Omalizumab, astma astmasini biologik davolash uchun mavjud bo'lgan birinchi antikor: real hayotda o'n yildan ortiq.

Omalizumab birinchi va uzoq vaqt davomida og'ir allergik astmani qo'shimcha davolash uchun yagona monoklonal antikor edi. Xususan, omalizumab inson immunoglobulini (Ig) E ni tanlab maqsadli qilib, IgE ning yuqori va past ta'sirchan retseptorlari bilan bog'lanishiga to'sqinlik qiladigan kichik immunitet komplekslarini hosil qiladi. Shuning uchun, omalizumab astopik astmatik bemorlarda immunitet reaktsiyasini samarali ravishda yo'q qiladi, astma alomatlarini nazorat qilishni sezilarli darajada yaxshilaydi va kasallikning kuchayishining oldini oladi. Omalizumabning juda ijobiy ta'siri shoshilinch tibbiy yordam bo'limiga murojaatni ham, astma alevlenmelerini kasalxonaga yotqizishni ham keskin kamaytirishga imkon beradi. Omalizumabning bunday muhim terapevtik harakatlari bir nechta randomizatsiyalangan klinik tadqiqotlar bilan tasdiqlangan.va, ayniqsa, kundalik klinik amaliyotda 10 yildan ortiq real hayot tajribasi. Omalizumab, shuningdek, bronxial epiteliya hujayralari va nafas yo'llarining silliq mushak hujayralari kabi strukturaviy hujayralarda joylashgan IgE retseptorlarining faollashuvini inhibe qilib, havo yo'llarini qayta qurishga xalaqit berishi mumkin. Bundan tashqari, omalizumab juda yaxshi xavfsizlik va bardoshlik profiliga ega. Shunday qilib, omalizumab og'ir allergik astmani qo'shimcha biologik davolash uchun qimmatli terapevtik variant hisoblanadi.omalizumab og'ir allergik astmani qo'shimcha biologik davolash uchun qimmatli terapevtik variant hisoblanadi.omalizumab og'ir allergik astmani qo'shimcha biologik davolash uchun qimmatli terapevtik variant hisoblanadi.

Kirish

Nafas - bu genetik va atrof -muhit omillari o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sirlardan kelib chiqqan, nafas yo'llarining surunkali obstruktiv kasalligi bo'lib, u turli xil bronxial yallig'lanish va qayta tuzilish shakllari bilan tavsiflanadigan turli xil fenotiplar/endotiplar bilan ajralib turadi. Kattalar va astma bilan og'rigan bolalarning ko'pchiligi nafas yo'llari, shu jumladan kortikosteroidlar va b 2 yordamida o'z kasalliklarini yaxshi nazorat qila oladilar.-adrenergik agonistlar, oxir -oqibat antikolinerjiklar kabi boshqa inhalatsiyalangan bronxodilatatorlar va leykotrien ingibitorlari kabi og'iz preparatlari qo'shilishi bilan birlashtirilgan. 7–9 Ammo, standart davolash usullari optimallashtirilganiga qaramay, astma bilan kasallangan dunyo aholisining 5-10 foizini tashkil etishi mumkin bo'lgan astma bilan og'rigan bemorlarga kasallikning qaytalanishining qaytalanishi tufayli qo'shimcha biologik davolash kerak bo'lishi mumkin. nafas olish alomatlarini nazorat qilish. 10,11

Xususan, anti-immunoglobulin (Ig) E insoniylashtirilgan antikal, omalizumab, birinchi va uzoq vaqt davomida nazoratsiz astmani qo'shib davolash uchun klinik amaliyotda mavjud bo'lgan yagona biologik preparat edi. 12-14 Omalizumabning terapevtik samaradorligi allergik astma patobiologiyasida IgE tomonidan bajariladigan asosiy pleiotrop funktsiyalarga bog'liq. 15,16 Aslida, allergik astmaning asosiy belgisi - bu atopiya deb ataladigan inhalatsiyalangan antijenlarga qarshi qaratilgan IgE ishlab chiqarishning sezilarli darajada oshishi. 17,18 Atopik bemorlarda astma rivojlanishida ishtirok etadigan ko'plab patogen hodisalar immun-yallig'lanishli va nafas yo'llarining tuzilish hujayralari yuzasida joylashgan yuqori affinatsiyali va past afinitli IgE retseptorlari faollashuvi orqali sodir bo'ladi. 17,18 o'ziga xos retseptorlarini faollashtirish orqaliIgElar mast hujayralari, bazofillar, eozinofillar, dendritik hujayralar, bronxial epiteliya hujayralari va nafas yo'llarining silliq mushak hujayralarini o'z ichiga olgan murakkab patobiyologik tarmoqni amalga oshiradi. IgE bilan ishlaydigan bu uyali massiv omalizumab yordamida parchalanishi mumkinorqalibarcha IgE bioaktivliklarini zararsizlantirish. 13,19 Omalizumabning farmakologik ta'sir mexanizmining asosiy klinik va funktsional natijalariga astma alangalanishining soni va zo'ravonligining sezilarli kamayishi, simptomlarni yaxshiroq nazorat qilish va havo oqimi cheklanishining yaxshilanishi kiradi. 13,19 Omalizumab bilan og'ir allergik astma qo'shimchasini davolash atopik bemorlarda haddan tashqari oshib ketadigan va kasallik patofizyologiyasida muhim rol o'ynaydigan molekulyar nishonga, ya'ni IgEga qarshi qaratilgan biologik terapiyadan iborat aniq tibbiyotning ajoyib namunasidir. . Shuning uchun, astma davolashda omalizumabdan foydalanish, ma'lum bir fenotipga, masalan, allergik astma, IgE vositachiligidagi asosiy endotipga asoslangan maqsadli terapiyani amalga oshirish imkonini beradi.20 Hozirgi vaqtda omalizumab anti-IgEga qarshi yagona terapevtik vosita bo'lganligi sababli, u og'ir allergik astmani qo'shimcha davolash uchun birinchi tanlovli biologik preparatning o'ziga xos rolini o'ynaydi.

Ushbu mulohazalarga asoslanib, ushbu maqolaning maqsadi allergik astmada IgE ning patogen rolini aniqlash va anti-IgE monoklonal antikor omalizumabning ta'sir qilish mexanizmini, shuningdek klinik ta'sirini muhokama qilishdan iborat.

Allergik astmada IgE ning o'rni

Atopik astma bilan og'rigan bemorlarda IgE ishlab chiqarish limfa tugunlarida va nafas yo'llarining shilliq qavatida interleykin (IL) -4 ga bog'liq bo'lgan Ig sinfining almashinuvi natijasida sodir bo'ladi, bu B hujayralariga ushbu o'ziga xos antikorning pastki turini sintez qilishga imkon beradi. 21,22 Xususan, IL-4 sodda B-limfotsitlarning IgE-chiqaruvchi plazma hujayralariga etuklanishini tetiklaydi, so'ngra juda ko'p miqdorda allergenga xos IgE ishlab chiqaradigan xotira B-hujayralari rivojlanadi. IgE ning molekulyar tuzilishi o'ziga xos antijenlar bilan o'zaro ta'sir qiladigan ikkita o'zgaruvchan bo'lakni (Fab) va IgE retseptorlari bilan bog'laydigan doimiy hududni (Fc) o'z ichiga oladi. Umuman olganda, IgE molekulasi ikkita bir xil yorug'lik zanjiridan iborat bo'lib, ularning har biri o'zgarmaydigan (V L ) va doimiy (C L)) ikkita bir xil og'ir zanjirlar bilan bog'langan, har biri noyob domendan (V H ) tashkil topgan o'zgarmaydigan qism va to'rtta domenni o'z ichiga olgan doimiy bo'lak (Cε1, Cε2, Cε3, Cε4). Allergik kasalliklarda mas'uliyatga patogen roli, uning majburiy bog'liq orqaliikki Cε3 domenlar, yuqori afinite (FcεRI) va past-o'xshashlik (FcεRII / Ni tanlang CD23) ko'p turli hujayralari tomonidan izhor retseptorlari uchun.

Mast hujayralari va bazofillarda joylashgan fCRIlar bitta a, bitta b va ikkita γ subunitsiyalaridan (t 2 ) tashkil topgan tetramerik tuzilishga ega, eozinofillar, monotsitlar/makrofaglar, miyeloid va plazmasitoid dendrit hujayralari, shuningdek, bronxial tizimli hujayralar tomonidan ifodalangan FcRRIlar. epitelial hujayralar va havo yo'li silliq mushak hujayralari αγ bor 2b kichik birligi bo'lmagan trimerlar. 15,16,23,24 FcεRIlar IgE ga a zanjirining ikkita hujayradan tashqari domenlari orqali bog'lanadi, ular IgE ning ikkita C33 domeni bilan o'zaro ta'sir qiladi, bunda hujayra ichidagi b- va p-bo'linmalar signalizatsiya funktsiyalari bilan shug'ullanadi. Mast hujayra va bazofil yuzalarida antijenik epitoplar FcRI retseptorlariga biriktirilgan ikkita o'zaro tutashgan IgE molekulalarini bir-biriga bog'lashga yordam beradi (o'zaro bog'lanish). Qo'shni FcεRIs natijasida dimerizasyonu oldindan yaratilgan zarracha-bog'liq mediatorlar (gistamin, triptazı, Kimaz va heparin), shuningdek, yangi tashkil topgan autacoids ning sekretsiya (sisteinil C lökotrienlerin uchun ozod etakchi bir murakkab signalizatsiya tarmog'ining faollashtirishni ogohlantiruvchi 4 - D 4 va prostaglandin D 2IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, RANTES va granulotsitlar makrofagining koloniyasini ogohlantiruvchi omil (GM-, shu jumladan ko'plab sitokinlar, kemokinlar va o'sish omillari sinteziga). CSF). 25 Bunday uyali hodisalar nafas olayotgan antijenlar ta'sirida allergik astma bilan og'rigan bemorlar ko'rsatadigan erta va kech astmatik reaktsiyalarni qo'zg'atadi. Erta fazali reaktsiya antijen/IgE/FcRI komplekslari o'zaro bog'langanidan bir necha daqiqa o'tgach sodir bo'ladi va asosan mast hujayralari degranulyatsiyasi natijasida chiqarilgan bronxokonstriktiv vositalar ta'sirida nafas yo'llarining silliq mushak hujayralarining kontraktil reaktsiyasi orqali sodir bo'ladi. Kech fazali reaktsiya inhalatsiyalangan antijenlar ta'siridan bir necha soat o'tgach sodir bo'ladi va nafas yo'llarining silliq mushaklarining qisqarishi va eozinofillarning faollashishi va infiltratsiyasi uchun javob beradigan sitokinlar va ximokinlar ta'sirida bronxial yallig'lanish o'zgarishlarini ko'rsatadi.Bunday ta'sirlar asosan antigen vositachiligidagi IgE agregatsiyasi, so'ngra mast hujayrali stimulyatsiya natijasida yuzaga keladi. Shu bilan birga, mast hujayralarining faollashishi antigenga bog'liq o'zaro bog'liqlikdan qat'i nazar, monomerik IgE yordamida ham rag'batlantirilishi mumkin. Aslida, monomerik IgE molekulalari mast hujayralaridan gistamin va leykotrienlarning ajralib chiqishiga turtki berish xususiyatiga ega. Bundan tashqari, monomerik IgE mast hujayralarining IL-6 ishlab chiqarilishini rag'batlantirish orqali ularning omon qolish muddatini uzaytiradi. 27,28 Bunday ta'sirlar IL-4 ning mast hujayralariga ta'siri bilan yanada kuchayadi. 29monomerik IgE molekulalari mast hujayralaridan gistamin va leykotrienlarning ajralib chiqishiga turtki berish xususiyatiga ega. Bundan tashqari, monomerik IgE mast hujayralarining IL-6 ishlab chiqarilishini rag'batlantirish orqali ularning omon qolish muddatini uzaytiradi. 27,28 Bunday ta'sirlar IL-4 ning mast hujayralariga ta'siri bilan yanada kuchayadi. 29monomerik IgE molekulalari mast hujayralaridan gistamin va leykotrienlarning ajralib chiqishiga turtki berish xususiyatiga ega. Bundan tashqari, monomerik IgE mast hujayralarining IL-6 ishlab chiqarilishini rag'batlantirish orqali ularning omon qolish muddatini uzaytiradi. 27,28 Bunday ta'sirlar IL-4 ning mast hujayralariga ta'siri bilan yanada kuchayadi. 29

FcRII/CD23 retseptorlari C tipidagi (kaltsiyga bog'liq) lektin konfiguratsiyasi bilan ajralib turadi, shu jumladan IgE ni bog'laydigan va trimerik retseptorlari kompleksining konstitutsiyasini keltirib chiqaradigan uzun sopi zanjiri bilan bog'liq. Ikkinchisi, FcRI bilan solishtirganda, IgE ga nisbatan bir oz pastroq yaqinlik bilan tavsiflanadi. 30,31 FcyRII retseptorlari CD23a va CD23b nomli ikki xil shaklni o'z ichiga oladi, bu CD23 genining muqobil birikmasidan kelib chiqadi. CD23a konstitutsiyaviy ravishda B-hujayralarida mavjud; IL-4 tomonidan qo'zg'atilgan CD23b ifodasi, eozinofillar, antijen taqdim etuvchi hujayralar va odamning bronxial epiteliy hujayralarida aniqlanadi. 31,32

IgE FcRI/FcεRII ifodasini tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi. IgE bo'lmagan sichqonlarda mos ravishda mast hujayralari/bazofillar va B-limfotsitlarda FcyRIs va FcyRIIs tartibga solinadi; Bu retseptorlarning ifodasi haqiqatan ham IgE qo'shilishi bilan tiklanishi mumkin. 33–35 Shu kabi kuzatuvlar odamlarda ham qayd etilgan, ular qon IgE darajasi va FcRI ifodasi o'rtasidagi yaqin bog'liqlik bilan ajralib turadi. Bu borada diqqatga sazovor joy shundaki, erkin retseptorlar ichki bo'lib, ular o'ziga xos ligandlari bilan bog'langanda hujayra yuzasida qoladi; Bu shuni anglatadiki, IgE IgE retseptorlarining ichki va proteolitik degradatsiyasiga qarshi to'g'ri himoya ta'sir ko'rsatadi. 36,37 FcRI ifodasini qo'zg'atib, IgE mast hujayralarini antijenlarga ko'proq javob beradi va shu bilan yallig'lanish vositachilarining sekretsiyasini yanada samarali rag'batlantiradi.34 Shunday qilib, FgRIlarning IgE ga bog'liq bo'lgan yuqori regulyatsiyasi allergik kaskadning sezilarli darajada kuchayishi uchun javobgardir. Bundan tashqari, FcRIlarning mast hujayrasi/bazofil ifodasi antigen o'zaro bog'lanishidan qat'i nazar, monomerik IgE tomonidan qo'zg'atiladi. 38 Mast hujayralari va bazofillardan tashqari, monotsitlar va dendrit hujayralarida FcRI ifodasi va IgE zardoblari soni o'rtasida to'g'ridan -to'g'ri bog'liqlik aniqlandi. 39,40 Bundan tashqari, IgE ning FcyRII/CD23 bilan bog'lanishi retseptorlarning bo'linishini oldini oladi, shu bilan IgE bilan bog'langan FcyRII stabilizatsiyasiga yordam beradi. 41 Aksincha, bo'sh FcεRIIlar retseptorlarning past regulyatsiyasiga sezgir. 4238 Mast hujayralari va bazofillardan tashqari, monotsitlar va dendrit hujayralarida FcRI ifodasi va IgE zardoblari soni o'rtasida to'g'ridan -to'g'ri bog'liqlik aniqlandi. 39,40 Bundan tashqari, IgE ning FcyRII/CD23 ga bog'lanishi retseptorlarning bo'linishini oldini oladi, shu bilan IgE bilan bog'langan FcyRII stabilizatsiyasiga yordam beradi. 41 Aksincha, bo'sh FcεRIIlar retseptorlarning past regulyatsiyasiga sezgir. 4238 Mast hujayralari va bazofillardan tashqari, monotsitlar va dendrit hujayralarida FcRI ifodasi va IgE zardoblari soni o'rtasida to'g'ridan -to'g'ri bog'liqlik aniqlandi. 39,40 Bundan tashqari, IgE ning FcyRII/CD23 bilan bog'lanishi retseptorlarning bo'linishini oldini oladi, shu bilan IgE bilan bog'langan FcyRII stabilizatsiyasiga yordam beradi. 41 Aksincha, bo'sh FcεRIIlar retseptorlarning past regulyatsiyasiga sezgir. 42

IgE retseptorlari bilan o'zaro ta'siridan nafaqat mast hujayrali degranulyatsiya, balki erta va kech astmatik reaktsiyalar paydo bo'ladi, balki atopik astmatik bemorlarda sodir bo'ladigan boshqa patogen harakatlar nafas yo'llarida joylashgan FcRI va FcRII faollashishiga bog'liq. turli xil immun-yallig'lanish va tuzilish hujayralari.

Masalan, IgE ning dendrit hujayralari bilan ifodalangan FcRRIlarga bog'lanishi asosiy bioaktivliklarni amalga oshiradi, shu jumladan antijenni qo'lga kiritish, ishlab chiqish va T-limfotsitlarga taqdim etishni osonlashtiradi. 15,17,43 Bundan tashqari, IgE bilan bog'langanda, dendritik hujayralar o'z navbatida Th2 limfotsitlari tomonidan ifodalangan CCR10 retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qiladigan CCL28 xemokinini ishlab chiqarishni ko'paytiradi va shu orqali bu hujayralarni nafas yo'llariga jalb qiladi. 44,45 Bundan tashqari, plazmasitoid dendrit hujayralarida joylashgan FcRRIlarning IgE bilan faollashishi interferonlar kabi antiviral oqsillarni ishlab chiqarishni bostiradi. 46

Eozinofillar FgRI va FcyRII retseptorlarini ifodalaydi, ularning IgE stimulyatsiyasi bir necha xil funktsiyalarda ishtirok etadi. 47-49 Bronxial eozinofiliya bilan og'rigan allergik bemorlarda qon va to'qima eozinofillari bilan ifodalangan FSRIlar trimerik yoki tetramerik tuzilishga ega. FcRI/FcyRII ning yuqori ifoda darajasi nafas yo'llarining eozinofil infiltratsiyasi bilan bog'liq. Bundan tashqari, IgE eozinofillarga qarshi apoptotik funktsiyani bajaradi va shu bilan ularning omon qolish muddatini uzaytiradi. 50

Bronxial rezident hujayralarga kelsak, IgE retseptorlari epiteliy va silliq mushak hujayralari darajasida aniqlanishi mumkin. Xususan, FcRRI ham, FcyRII ham bronxial epiteliya hujayralari bilan ifodalanadi. 23,32 FcεRIIlar havo yo'llarining epiteliya qatlami orqali IgE yoki IgE-antigen komplekslarini tashuvchisi sifatida harakat qilishadi. 51,52 Bundan tashqari, IgE bronxial epiteliya hujayralarini nafas yo'llarini qayta tiklashda o'sish omillarini, masalan, transformatsion o'sish omili (TGF) -b sintez qilish va bo'shatish uchun rag'batlantiradi. 13

FcRRIlar bronxial silliq mushak hujayralari bilan ham ifodalanadi. Astma bilan og'rigan bemorlarda IgE ning bu retseptorlarga bog'lanishi hujayra proliferatsiyasi uchun, shuningdek hujayradan tashqari matritsa proinflamatuar agentlari va oqsillarini ishlab chiqarish uchun javobgardir. Haqiqatan ham, IgE havo yo'llarining silliq mushak hujayralari orqali I va III kollagenlarning sintezini qo'zg'atishi mumkinligi xabar qilingan. 54 Shuning uchun, atopik astma bilan og'rigan bemorlarda IgE nafas yo'llarini qayta tuzish patobiologiyasida ham muhim vazifalarni bajaradi.

Omalizumabning ta'sir qilish mexanizmi

Omalizumab-gibridoma texnologiyasi yordamida ishlab chiqilgan, odamlarga qarshi IgE monoklonal antikor. 55 Xususan, sichqonchaning asl antikorining komplementarligini aniqlaydigan hududlarga mos keladigan faqat 5% yoki undan kam bo'lgan murining qoldiqlarini o'z ichiga olgan insonlashtirilgan antikor bo'lib, o'ziga xos bo'lmagan antijenik determinantlarga qarshi immun reaktsiyalarni qo'zg'atish xavfining pastligi bilan ajralib turadi. 56,57 Omalizumab inson IgE ning ikkita Cε3 domeniga tanlab bog'laydi, shu bilan trimerik yoki geksamerik IgE/anti-IgE immun komplekslarini hosil qiladi (1-rasm). 58 Immunitet komplekslarining cheklangan o'lchamlari, ular bir -birini bog'lamaydi, ularni eriydi va cho'kishga qodir emas, shuning uchun mononuklear fagotsitik tizim tomonidan osongina olib tashlanadi. Bundan tashqari, 58,59IgE/omalizumab agregatlari omalizumabning IgE ga yaqinligi tufayli kuchli barqarorlik bilan ajralib turadi, shuning uchun ular tomir devorlarini kesib o'tmaydi va periferik qonda, shuningdek yuqori va pastki nafas yo'llarining shilliq pardalarida to'planadi. 60

Shakl 1. Omalizumabning ta'sir mexanizmi va terapevtik ta'siri.

Gumanizatsiyalangan monoklonal antikor omalizumab erkin IgE bilan bog'lanadi, shuning uchun IgE va uning retseptorlari o'rtasidagi o'zaro ta'sirga to'sqinlik qiladigan immunitet komplekslari paydo bo'lishiga olib keladi. Natijada, omalizumab IgE ga bog'liq bo'lgan barcha uyali hodisalarni, shu jumladan mast hujayralari degranulyatsiyasini, yuqori affinitli IgE retseptorlarining bazofil ifodasini, T-hujayralarga antijen taqdimotini osonlashtirishni, eozinofillarning omon qolishi va IgE sintezini, shuningdek o'sish omillarining chiqarilishini inhibe qiladi. nafas yo'llarining epiteliy hujayralari va nafas yo'llarining silliq mushak hujayralari tomonidan hujayradan tashqari matritsa oqsillarini ishlab chiqarish. Bu ta'sirlar birgalikda allergik yallig'lanish va havo yo'llarini qayta qurishning klinik jihatdan muhim inhibisyoniga olib keladi.

Omalizumab Cc3 domeni bilan, xususan, FcRIRIs va FcεRIIs/CD23 uchun IgE ulanish joylarini o'z ichiga olganligi sababli, bu insoniylashtirilgan antikor IgE ning yuqori yaqinlik va past afinitiv retseptorlari bilan bog'lanishiga to'sqinlik qiladi, shuning uchun astmada ishtirok etadigan IgE vositachiligidagi barcha uyali hodisalarni oldini oladi. patobiologiya. 60,61 Demak, mast hujayralari va bazofillar darajasida omalizumab antijen qo'zg'atadigan degranulyatsiyani inhibe qiladi (1-rasm), shuningdek, eikosanoidlarning ajralib chiqishini va FcRI faollashuvi natijasida hosil bo'lgan sitokinlar/kimyokinlar sintezini oldini oladi. Bundan tashqari, omalizumab IgE dimerizatsiyasiga bog'liq bo'lmagan mast hujayralari funktsiyalarini bekor qila oladi deb ishoniladi. Darhaqiqat, omalizumab monomerik IgE orqalivositachilik qiladigan hujayrali harakatlarni inhibe qilishi mumkinmast hujayralarining omon qolish muddatini uzaytirishga, shuningdek IL-4, IL-6, IL-13 va o'simta nekroz faktori (TNF) -a, shu jumladan mast hujayralaridan olingan sitokinlarni ishlab chiqarishni ko'paytirish uchun javob beradigan signalizatsiya mexanizmlari. 38,62 Shunday qilib, mast hujayralarining omon qolishiga ta'sir etuvchi asosiy sitokinlar va o'sish omillarini ishlab chiqarishga samarali aralashish orqaliomalizumab mast hujayralarining apoptotik o'limiga olib keladi. Bundan tashqari, omalizumab eozinofillar apoptozini qo'zg'atadi. Aslida, omalizumab apoptozning juda mashhur belgisi annexin V bilan eozinofil bo'yashini sezilarli darajada oshiradi. Omalizumab bu pro-apoptotik ta'sirni eozinofillar uchun omon qolish uchun zarur bo'lgan GM-CSF sintezini inhibe qilish orqali amalga oshiradi. 63

IgE ning FcRRI bilan bog'lanishiga to'sqinlik qilib, omalizumab bazofil yuzasida ifodalangan bu yuqori yaqinlik retseptorlari sonining 97% ga kamayishiga olib keladi va bu ta'sir antijen chaqirilishi natijasida kelib chiqadigan bazofil va mast hujayralarining faollashish chegarasi bilan parallel bo'ladi. 56 Aslida, omalizumab tufayli kelib chiqqan erkin IgE ning kamayishi tufayli bazofillarning plazma membranasida joylashgan bo'sh FcRI retseptorlari sitoplazma ichiga o'tadi va qayta sintezlanmaydi. 62 Omalizumab qon IgE bilan bog'langanda, antitelaning sarumdagi erkin kontsentratsiyasi 96-99%ga kamayadi. 64 Bundan tashqari, dendritik hujayralar hujayra membranasida mavjud bo'lgan IgE ning FcRRI bilan bog'lanishini oldini olish orqali omalizumab T-limfotsitlarga antijen taqdimotining IgE ga bog'liq osonlashuvini neytrallashtiradi (1-rasm).Omalizumab, shuningdek, antikorning IgE sinteziga ixtisoslashgan B-hujayralari tomonidan ifodalangan FcRII retseptorlari bilan o'zaro ta'siriga to'sqinlik qilib, IgE ishlab chiqarishni inhibe qiladi. Bundan tashqari, omalizumab IgE sintezini induktsiya qilish uchun mas'ul bo'lgan asosiy sitokin bo'lgan IL-4 ning mast hujayralari ishlab chiqarilishini inhibe qilib, IgE ifodasini kamaytirishi mumkin. Hatto omalizumab bilan birlashtirilgan bo'lsa ham, IgE allergenlarni bog'lovchi xususiyatini saqlab qoladi va shu bilan ularni sekvestratsiya qiladi va oxir -oqibat mast hujayrali FcεRIs bilan bog'langan qoldiq IgE bilan bog'lanishining oldini oladi. 56 Omalizumab FcRRI bilan bog'langan IgE bilan bog'lanmaydi, shuning uchun bu biologik preparat mast hujayralari va bazofillarning degranulyatsiyasini qo'zg'ata olmaydi va shuning uchun anafilaktikani qo'zg'ata olmaydi.omalizumab, shuningdek, IgE sintezini induktsiya qilish uchun mas'ul bo'lgan asosiy sitokin bo'lgan IL-4 ning mast hujayralari ishlab chiqarilishini inhibe qilib, IgE ifodasini kamaytirishi mumkin. Hatto omalizumab bilan birlashtirilgan bo'lsa ham, IgE allergenlarni bog'lovchi xususiyatini saqlab qoladi va shu bilan ularni sekvestratsiya qiladi va oxir -oqibat mast hujayrali FcεRIs bilan bog'langan qoldiq IgE bilan bog'lanishining oldini oladi. 56 Omalizumab FcRRI bilan bog'langan IgE bilan bog'lanmaydi, shuning uchun bu biologik preparat mast hujayralari va bazofillarning degranulyatsiyasini qo'zg'ata olmaydi va shuning uchun anafilaktikani qo'zg'ata olmaydi.omalizumab, shuningdek, IgE sintezini induktsiya qilish uchun mas'ul bo'lgan asosiy sitokin bo'lgan IL-4 ning mast hujayralari ishlab chiqarilishini inhibe qilib, IgE ifodasini kamaytirishi mumkin. Hatto omalizumab bilan birlashtirilgan bo'lsa ham, IgE allergenlarni bog'lovchi xususiyatini saqlab qoladi va shu bilan ularni sekvestratsiya qiladi va oxir -oqibat mast hujayrali FcεRIs bilan bog'langan qoldiq IgE bilan bog'lanishining oldini oladi. 56 Omalizumab FcRRI bilan bog'langan IgE bilan bog'lanmaydi, shuning uchun bu biologik preparat mast hujayralari va bazofillarning degranulyatsiyasini qo'zg'ata olmaydi va shuning uchun anafilaktikani qo'zg'ata olmaydi.56 Omalizumab FcRRI bilan bog'langan IgE bilan bog'lanmaydi, shuning uchun bu biologik preparat mast hujayralari va bazofillarning degranulyatsiyasini qo'zg'ata olmaydi va shuning uchun anafilaktikani qo'zg'ata olmaydi.56 Omalizumab FcRRI bilan bog'langan IgE bilan bog'lanmaydi, shuning uchun bu biologik preparat mast hujayralari va bazofillarning degranulyatsiyasini qo'zg'ata olmaydi va shuning uchun anafilaktikani qo'zg'ata olmaydi.

Omalizumabning IgE ning C3 domenlari bilan o'zaro ta'sirida raqobatbardosh ta'sir mexanizmi bo'lganligi sababli, omalizumab IgE sonlarini 7: 1–15: 1 oralig'ida yengishi kerak. 65 Demak, omalizumabning dozasi qondagi IgE darajalariga ham, tana vazniga ham bog'liq bo'lishi kerak. Agar to'g'ri dozalangan bo'lsa, bitta teri osti in'ektsiyasidan so'ng, omalizumab sarumsiz IgE kontsentratsiyasini 84-99% ga kamaytiradi. 66

Omalizumab bilan og'ir astma uchun qo'shimcha terapiya

Dastlab, Omalizumab inhalatsiyalangan antijenlar keltirib chiqaradigan astmatik reaktsiyalarni erta va kech inhibe qilish xususiyatiga ega ekanligi ko'rsatildi. Keyinchalik, astma kasalligi o'rtacha va og'ir bo'lgan bemorlar tasodifiy nazorat ostida o'tkaziladigan ko'plab sinovlarga yozilishdi. 68-73 Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, omalizumab bilan qo'shimcha davolash astma alomatlarini sezilarli darajada susaytirdi va astma alevlenmelerini, kasalxonaga yotqizishni, tez yordam xonalariga kirishni, rejadan tashqari tashriflarni va tizimli glyukokortikoidlarni qabul qilishni kamaytirdi. 10,13,74

Xususan, Busse va uning hamkasblari, Soler va uning hamkasblari, Xolgeyt va uning hamkasblari omalizumab astma kasalligini etarli darajada nazorat qilinmagan astmatik bemorlarda sezilarli darajada kamaytirganini kuzatdilar. 68-70 Bundan tashqari, Vignola va uning hamkasblari astma va allergik rinit bilan og'rigan bemorlarda 28 hafta davomida omalizumab bilan davolanish astma hayot sifati anketasi (AQLQ) va hayot sifatining yaxshilanishiga olib kelganligini ko'rsatdi. Anketa ballari; 71 bunday topilmalar juda dolzarbdir, chunki allergik rinitning tez -tez uchraydigan astma kasalligi klinik ahamiyati bor. Shu munosabat bilan Tsabouri va uning hamkasblari nazoratsiz allergik rinitli bemorlarda o'tkazilgan 11 ta tadqiqotni o'z ichiga olgan meta-tahlilni o'tkazdilar.Shunday qilib, omalizumab rinitning klinik ko'rinishini va qutqaruv terapiyasiga bo'lgan ehtiyojni kamaytirdi. 75

Astma davolash (innovatsion) o'rganish Omalizumab tekshirishda, Humbert va hamkasblari tez tez kuchayib sezgir va ajoyib havo yo'li tutilishini [tayanch 1 s (FEV qiyin ekspiratuar miqyosi namoyish, qattiq allergik astma bilan 419 atopik bemorlarni tahsil 1 ) ⩾ 40 80% bashorat qilingan]. Omalizumab bilan 28 haftalik qo'shimcha davolanish oladigan bemorlarda kasallikning kuchayishi, shoshilinch tibbiy yordamga kirish va og'iz kortikosteroidlarini iste'mol qilishning sezilarli kamayishi qayd etilgan. Bundan tashqari, platsebo bilan davolangan bemorlar bilan taqqoslaganda, aralashuv guruhidagi bemorlar hayot sifati va ekspiratuar oqimning eng yuqori afzalliklariga ega bo'lishdi. 73 Keyinchalik, astma va 12 75 yoshgacha chalingan 850 bemor Omalizumab ta'sirini solishtirish uchun qaratilgan bir ishda Hanania va hamkasblari tomonidan kiritildi versus48 haftalik qo'shimcha terapiyadan so'ng platsebo. Bu tajriba shuni ko'rsatdiki, omalizumab astma alomatlarini yaxshilaydi va kasallikning kuchayishini kamaytiradi; bir vaqtning o'zida anti-IgE davosi qutqaruvchi dorilarga bo'lgan talabni kamaytirdi. O'rta va og'ir astma bilan og'rigan 419 ta allergik bemorni qamrab olgan randomizatsiyalangan nazoratdan o'tkazilgan yana bir muhim tadqiqot, Busal va uning hamkasblari tomonidan shahar ichidagi bolalar, o'smirlar va yosh kattalar omalizumab bilan 60 haftalik qo'shimcha davolanish davomida o'tkazildi; asosiy natijalar astma alomatlarini nazorat qilish va kasalliklarning mavsumiy alevlenmelerini kamaytirish, shuningdek, inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qabul qilishni kamaytirish bo'yicha tegishli foyda keltirdi. 77 Rodrigo va uning hamkasblari tomonidan o'tkazilgan va sakkizta nazorat ostida o'tkazilgan qiziqarli meta-tahlil.2001 yildan 2009 yilgacha nashr etilgan va 3000 ga yaqin bemorlarni o'z ichiga olgan, omalizumabning maktabgacha yoshdagi bolalar, o'smirlar va kattalarda o'rtacha va og'ir turg'un allergik astma bilan kasallanishining aniq samaradorligini ko'rsatdi. 78 Og'zaki kortikosteroidlarning kuchayishi va iste'molining kamayishi yuqorida ko'rsatilgan meta-tahlilning asosiy topilmalarini ko'rsatdi; ikkilamchi natijalar o'pka funktsiyasi, kerak bo'lganda bronxodilatatorlardan foydalanish, astma simptomlari skori va AQLQ umumiy ko'rsatkichi. Bundan tashqari, yaqinda ko'rsatilishicha, omalizumab bilan uzoq muddatli davolanish paytida simptomlarni yaxshiroq nazorat qilish va alevlanish xavfini kamaytirish bo'yicha klinik yaxshilanishlarni saqlab qolish mumkin. 79o'rta va og'ir davomli allergik astma bo'lgan o'smirlar va kattalar. 78 Og'zaki kortikosteroidlarni iste'mol qilish va alevlenmesinin kamayishi, yuqorida ko'rsatilgan meta-tahlilning asosiy topilmalarini ko'rsatdi; ikkilamchi natijalar o'pka funktsiyasi, kerak bo'lganda bronxodilatatorlardan foydalanish, astma simptomlari skori va AQLQ umumiy ko'rsatkichi. Bundan tashqari, yaqinda ko'rsatilishicha, omalizumab bilan uzoq muddatli davolanish paytida simptomlarni yaxshiroq nazorat qilish va alevlanish xavfini kamaytirish bo'yicha klinik yaxshilanishlarni saqlab qolish mumkin. 79o'rta va og'ir davomli allergik astma bo'lgan o'smirlar va kattalar. 78 Og'zaki kortikosteroidlarni iste'mol qilish va alevlenmesinin kamayishi, yuqorida ko'rsatilgan meta-tahlilning asosiy topilmalarini ko'rsatdi; ikkilamchi natijalar o'pka funktsiyasiga, kerak bo'lganda bronxodilatatorlardan foydalanishga, astma simptomlari skoriga va AQLQ umumiy baliga bog'liq. Bundan tashqari, yaqinda ko'rsatilishicha, omalizumab bilan uzoq muddatli davolanish paytida simptomlarni yaxshiroq nazorat qilish va alevlanish xavfini kamaytirish bo'yicha klinik yaxshilanishlarni saqlab qolish mumkin. 79astma simptomlari va umumiy AQLQ ballari. Bundan tashqari, yaqinda ko'rsatilishicha, omalizumab bilan uzoq muddatli davolanish paytida simptomlarni yaxshiroq nazorat qilish va alevlanish xavfini kamaytirish bo'yicha klinik yaxshilanishlarni saqlab qolish mumkin. 79astma simptomlari va umumiy AQLQ ballari. Bundan tashqari, yaqinda ko'rsatilishicha, omalizumab bilan uzoq muddatli davolanish paytida simptomlarni yaxshiroq nazorat qilish va alevlanish xavfini kamaytirish bo'yicha klinik yaxshilanishlarni saqlab qolish mumkin. 79

Platsebo nazorati ostida o'tkazilgan tadqiqotlarga asoslangan bunday muhim natijalar, Ibrohim va uning hamkasblari, Alxossan va uning hamkasblari tomonidan muntazam ravishda ko'rib chiqilgan, 80-93 yillardagi butun dunyoda o'tkazilgan juda katta miqdordagi haqiqiy tadqiqotlar tomonidan tasdiqlangan va kengaytirilgan. 94,95 Bu mualliflar aniq ko'rsatdilarki, og'ir allergik astma bilan og'rigan ko'plab bemorlar omalizumabga kasallikning kuchayishi, kasalxonaga yotqizilishi va og'iz orqali va inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning umumiy qabul qilinishiga nisbatan "yaxshi" yoki "a'lo" javob beruvchilar sifatida aniqlanishi mumkin. astma belgilari, o'pka funktsiyasi va hayot sifatining yaxshilanishi haqida. Bu juda ijobiy natijalar astmatik bolalarda o'tkazilgan real hayotiy tadqiqotlar bilan ham tasdiqlangan. 96,97 Alomatlarni nazorat qilish va o'pka funktsiyasi bo'yicha olingan tegishli imtiyozlar astma nazorat qilish testining (ACT) skori va FEVning sezilarli o'sishi sifatida baholanadi.1o'z navbatida, omalizumab bilan uzoq muddatli (1–4 yil) davolashda davom etadi va asta-sekin yaxshilanadi. Yaxshi xavfsizlik va bardoshlik profiliga bog'liq bo'lgan juda muhim klinik, funktsional va kortikosteroid saqlovchi ta'sirlarni o'z ichiga olgan bunday yaxshilanishlar 7 va hatto 9 yillik anti-IgE terapiyasidan keyin ham saqlanib qolgan. 98–100 Bu ishonchli topilmalarni tasdiqlashdan tashqari, hayotiy tadqiqotlar natijasida qo'shimcha ma'lumotlar olingan. Xususan, omalizumabning samaradorligiga surunkali rinit va sinusit, burun polipozisi, semizlik, oshqozon-qizilo'ngach reflyuksi va aspiringa anormal sezuvchanlik kabi astma kasalliklari ta'sir qilishi mumkinligi ko'rsatilgan. Haqiqatan ham, Novelli va uning hamkasblari kasalliklari bo'lmagan bemorlarga qaraganda,Omalizumab bilan davolanayotgan astma kasalliklari astma nazorati (ACT skori) va o'pka funktsiyasi (FEV) ning ancha past ko'rsatkichlari bilan tavsiflangan.1 ) fraktsion ekshalatsiyalangan nitrat oksidi (FeNO) va periferik qon eozinofillarining yuqori darajasi bilan bog'liq. 90 Shuning uchun omalizumab og'ir allergik astma uchun standart davolash usullarini birlashtirishga qaratilgan asosiy qo'shimcha terapevtik strategiyani ifodalaydi; Shu bilan birga, hamrohlik qiladigan kasalliklarni etarli darajada boshqarish juda muhim, chunki ular astma nazoratining yo'qligiga katta hissa qo'shadi. 90 Bundan tashqari, bu mualliflar omalizumabning keng yosh oralig'ida (18 dan ⩾65 yoshgacha) juda samarali ekanligini, ammo yoshlarda terapevtik samaradorligi yuqori bo'lganligini xabar qilishdi. 91

Omalizumab bilan anti-IgE terapiyasi o'tkazilishi mumkin bo'lgan astmatik bemorlarni juda ehtiyotkorlik bilan skrining qilish jiddiy allergik astma davolashda majburiydir. Bizning kundalik klinik amaliyotimizda, omalizumabni kasallikning etarli darajada nazorat qilinmaganligi, shuningdek, takroriy alevlenmeler va og'iz glyukokortikoidlarga qaramlik bilan tavsiflanadigan og'ir allergik astma davolashga qo'shish orqali erishish mumkin. Bunday bemorlarda biz tez -tez astma alevlenmelerining keskin kamayishini kuzatamiz, bu og'iz orqali kortikosteroidlarni qabul qilishning keskin kamayishi, o'pka funktsiyasining yaxshilanishi, FEV 1 va FEV 1 ning sezilarli o'sishi bilan tavsiflanadi./majburiy hayotiy imkoniyatlar nisbati, shuningdek, periferik qon eozinofillari sonining keskin pasayishi. Haqiqatan ham, EXTRA tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, periferik qon eozinofillarining yuqori darajasi, FeNO va zardob periostin kabi boshqa ikkita biomarkerlarning haddan tashqari ko'payishi, yaxshi terapevtikani bashorat qila oladigan, 2-turdagi astmatik yallig'lanishning ishonchli ko'rsatkichlari sifatida qaralishi mumkin. omalizumabning astma alangalanishining sezilarli pasayishidan iborat ta'siri. 101,102 Ammo, yaqinda o'tkazilgan retrospektiv real hayotiy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, og'ir allergik astma bilan og'rigan bemorlarda omalizumabga nisbatan terapevtik javob nisbatan yuqori (⩾300 hujayra/ml qon) yoki past ( 300 hujayralar/ml qon) oldindan eozinofil sonini davolash. 103 Qo'shimcha biologik terapiya sifatida omalizumabni allergenga xos immunoterapiya (AIT) bilan bir vaqtda qo'llash mumkin. Aslida, dastlabki tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatadiki, omalizumab AIT samaradorligi va xavfsizligini yaxshilashi mumkin. 104-107

Omalizumab nafaqat nafas yo'llarining yallig'lanishini samarali susaytirishi, balki astma kasalligini tavsiflovchi, ehtimol, to'mtoqli bronxlar tuzilishini ham ko'rsatdi (1 -rasm). Darhaqiqat, omalizumab bronxial epiteliya hujayralari tomonidan TGF-b sintezini kamaytirishi mumkin, shuning uchun havo yo'llarini qayta tuzilishiga xalaqit berishi mumkin. Shu munosabat bilan Xuang va uning hamkasblari omalizumabning IL-1b yoki ragweed alerjeni tomonidan qo'zg'atilgan va chang oqadilariga sezgir bo'lgan atopik bemordan to'plangan sarumda o'stirilgan bronxial epiteliya hujayralari madaniyatiga ta'sirini o'rganishdi. 108 Bu mualliflar omalizumab proinflamatuar sitokinlar va TGF-b ishlab chiqarishni inhibe qilganini, shu bilan havo yo'li fibrozining oldini olganini kuzatishdi. 108 Bundan tashqari,Zietkovskiy va uning hamkasblari omalizumab astma bilan og'rigan allergik bemorlarning ekshalatsiyalangan nafas kondensatida endotelin (ET) -1 kontsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirgani haqida xabar berishdi; 109 ET-1-bu faollashtirilgan endotelial hujayralar, nafas yo'llarining epiteliy hujayralari va mast hujayralari tomonidan sintez qilingan kuchli peptid, bu bronxial subepitelial qatlamning fibrozini va nafas yo'llarining silliq mushak hujayralarining ko'payishini keltirib chiqaradi. Havo yo'llarining silliq mushak hujayralarida kollagen ishlab chiqarishni omalizumab ham inhibe qilishi mumkin. 54 Bundan tashqari, Xoshino va Oxtava shuni ko'rsatdiki, 16 hafta davomida omalizumab bilan davolangan bemorlarning ko'krak qafasi tomografiyasi (KT) bronxial devor qalinligining pasayishi bilan tavsiflanadi, shu bilan birga havo yo'li kalibrining kengayishi kuzatiladi. 110 Bu natijalar Tajiri va uning hamkasblari tomonidan tasdiqlangan.kim omalizumabning nafas olish yo'llari devorining qalinligini sezilarli darajada kamaytirganini ko'rsatdi, 48 haftalik davolanishdan oldin va keyin astmatiklar tomonidan o'tkazilgan astma tomografiyasida baholandi. 111 Bunday tasviriy topilmalar omalizumabning havo yo'llarini qayta qurishga ijobiy ta'sirining gistologik dalillariga mos keladi. Haqiqatan ham, Riccio va uning hamkasblari omalizumab bilan davolashdan 1 yil oldin va keyin og'ir allergik astma bilan og'rigan bemorlardan bronxial biopsiya yig'ishdi va ular eozinofil infiltratsiyasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan bronxial epiteliy retikulyar bazal membranasining (RBM) qalinligining pasayishini kuzatdilar. 112 Shunga qaramay, hamma bemorlarda RBM qalinligining pasayishi kuzatilmagan. Jumladan,Ushbu tadqiqotga yozilgan bemorlar bronxial namunalarda galektin-3 ekspresiyasi asosida anti-IgE terapiyasining qayta tuzilishiga qarshi ta'sir ko'rsatuvchi va javob bermaydiganlarga bo'linishi mumkin. Aslida, faqat javob beruvchilar guruhi galektin-3 ning yuqori ifodalanishi bilan ajralib turardi, bu esa javob bermaydiganlar bilan solishtirganda; Shunday qilib, 113 galektin-3 omalizumabning nafas yo'llarini qayta tiklashga ta'siriga bemorning javobini ishonchli bashoratchisi sifatida qaralishi mumkin.

Ba'zi sinovlarga ko'ra, omalizumab ajablanarli darajada allergik bo'lmagan astma kasalligida ham samarali bo'lishi mumkin. Shu munosabat bilan, de Llano va uning hamkasblari, omalizumab bilan 2 yillik qo'shimcha terapiya kursi, allergik bo'lmagan astmatik bemorlarda ACT skorini va davolash samaradorligini global baholashda sezilarli yaxshilanishlarni keltirib chiqardi. 114 Bundan tashqari, Grimaldi-Bensuda va uning hamkasblari tomonidan allergik va allergik bo'lmagan astmatik kasalliklarni qamrab olgan haqiqiy hayotiy sinov o'tkazildi, ular aniqladilarki, omalizumab atopik holatidan qat'i nazar, kasalxonaga yotqizish va shoshilinch tibbiy yordam bo'limiga tashriflarni sezilarli darajada kamaytirdi. 88 Bundan tashqari, natopik astma bilan og'rigan bemorlarda Garsiya va uning hamkasblari randomizatsiyalangan nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, omalizumab platsebo bilan solishtirganda,astma alevlenmelerini kamaytirdi va muhim FEV qo'zg'atdi1bazofillar va plazmasitoid dendrit hujayralarida (pDC) FcRRI ifodasining ko'payishi va keskin kamayishi. 115 Bunday eksperimental topilmalar Lommatsch va uning hamkasblarini omalizumabning allergik bo'lmagan astmada kutilmagan ta'siri uchun kamida ikkita mumkin bo'lgan tushuntirishni taxmin qilishga undadi. Birinchi gipoteza shuni ko'rsatadiki, agar terining tekshiruvi natijasi salbiy bo'lsa va allergenga xos bo'lgan zardob IgE-antikorlari aniqlanmagan bo'lsa ham, bu allergik bo'lmagan bemorlar mahalliy sezuvchanlik jarayoniga javob beradigan tanib bo'lmaydigan allergenlarga sezgir bo'lishi mumkin. havo yo'llari, tizimli tarqalishsiz. Ikkinchi, yanada qiziqarli gipoteza, omalizumabning pDClarning antiviral himoya ta'sirini tiklash qobiliyatiga asoslangan.allergik va allergik bo'lmagan astmatik bemorlarda nuqsonli bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, anti-allergen, shuningdek antiviral va antibakterial IgE bilan FCRRI faollashganda, pDKlar omalizumab tomonidan tiklanishi mumkin bo'lgan interferonlarni ishlab chiqarish qobiliyatini yo'qotadi. Shunday qilib, IgE ning tug'ma antiviral funktsiyaga salbiy ta'sirini zararsizlantirish orqali omalizumab nafas olish viruslari keltirib chiqaradigan alevlenmalarni kamaytirishi mumkin. Bu ikkinchi gipoteza Teach va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan Omalizumab profilaktikasi yoki kuzgi alevlenmalarni kuchaytiruvchi terapiyasi (PROSE) tadqiqotining natijalari bilan kuchaytirildi, ular shuni ko'rsatdiki, omalizumab interferon (IFN) -a ning ichki ishlab chiqarilishini sezilarli darajada kuchaytirdi. rinovirus infektsiyasiga javoban astmatik bolalar;IFN-a ning 117 ga oshishi, maktabga qaytishdan 4-6 hafta oldin boshlangan va maktab boshlanishidan 90 kun o'tgach tugagan omalizumab bilan mavsumiy davolanishdan so'ng, astma kasalligining pasayishi bilan bog'liq.

Omalizumabni qo'llashning muhim klinik jihati anti-IgE bilan davolash davomiyligi. Xususan, omalizumabning terapevtik ta'siri uning IgE ning doimiy qismining C33 domenini doimiy egallashiga bog'liq bo'lganligi sababli, bu preparatni qabul qilish uzluksiz, uzluksiz amalga oshirilishi kerak, deb ta'kidlash mumkin. Aslida, omalizumab bilan uzoq muddatli davolanishni to'xtatish, odatda, bir necha oy ichida astma simptomlari va alevlenmelerining qaytalanishi, shuningdek immun reaktsiyalarining kuchayishi bilan bog'liq bo'lgan erkin IgE sarum kontsentratsiyasining ortishi bilan kuzatiladi. allergenlar va terining tekshiruvi orqali baholanadi. 57,118 Shunga qaramay, Nopp va uning hamkasblari kichik o'lchamdagi chekinish sinovini o'tkazdilar, u 18 bemorni qamrab oldi, 6 yil davomida omalizumab bilan davolandi.Ushbu mualliflar 18 ishtirokchining 12 tasida anti-IgE bilan davolanishni to'xtatib turish, astma simptomlarini yaxshiroq nazorat qilish va o'pkaning yaxshilanishini o'z ichiga olgan holda, omalizumab ta'sirida kamida 3 yil davom etadigan terapevtik ta'sirning davom etishi bilan bog'liqligini xabar qilishdi. funktsiya. 119 Ushbu hisobot Baena-Kagnani va astma bilan og'rigan ba'zi argentinalik bolalarning hamkasblari tomonidan olingan va IgEga qarshi davolanish to'xtatilganidan keyingi dastlabki 3 yil davomida nafas olish kasalliklari alomatlaridan butunlay xalos bo'lgan keyingi xulosalarga mos keladi. 120 Shunday qilib, bu mualliflar omalizumab nafas yo'llarini qayta qurishga ijobiy ta'sir ko'rsatishi tufayli og'ir astmaning tabiiy tarixini o'zgartirishi mumkin deb taxmin qilishgan. Aksincha,Kuprys-Lipinska va Kuna xabar berishicha, polshalik 11 nafar kattalardan 9 tasi omalizumabni majburiy qaytarib olish siyosati tufayli majburiy ravishda bekor qilinganidan keyingi dastlabki 5 oy ichida astma alevlenmesinin qaytalanishini boshdan kechirishgan. 121 Bundan tashqari, astma nazorati bo'yicha so'rovnoma va AQLQ ballarining yomonlashuvi qayd etildi. Ko'rinib turibdiki, bu tadqiqotlarning bir -biriga mos kelmaydigan natijalarini tushuntirish uchun shuni esda tutish kerakki, bunday tekshiruvlarga yozilgan bemorlar turli yosh guruhlariga mansub edi. Shuning uchun, omalizumab astma kasalligining yosh tarixini o'zgartirishi mumkin, ammo keksa bemorlarda emas. Qanday bo'lmasin, omalizumabning og'ir astma patobiologik evolyutsiyasiga ta'sirini baholash uchun qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak. Bu fikrlar tufayli,Ko'p yillik qo'shma davolanishdan so'ng anti-IgE terapiyasini to'xtatish to'g'risida qaror astma bilan og'rigan bemorlar uchun alohida e'tibor berilishi kerak. 122 Haqiqatan ham, omalizumab bilan uzoq muddatli davolangan kattalar astmatikasida o'tkazilgan uzoq muddatli terapiyadan so'ng (Xolort) javob berishning barqarorligi (anti-IgE terapiyasini davom ettirish simptomlarni nazorat qilish va alangalanish xavfining doimiy pasayishiga olib kelganligini ko'rsatdi). Omalizumabni to'xtatish qonda erkin IgE darajasining ham, FcyRI bazofil ifodasining ham sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq edi. 79Omalizumab bilan uzoq muddatli davolangan kattalar astmatikasida o'tkazilgan uzoq muddatli terapiyadan so'ng o'tkazilgan Xolair javobining barqarorligi shuni ko'rsatdiki, anti-IgE terapiyasining davom etishi simptomlarni nazorat qilish va alangalanish xavfining doimiy pasayishiga olib kelgan Omalizumabning qonda erkin IgE darajasi va FcRI bazofil ifodasi sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq edi. 79Omalizumab bilan uzoq muddatli davolangan kattalardagi astmatik bemorlarda o'tkazilgan uzoq muddatli terapiyadan so'ng o'tkazilgan Xolair javobining barqarorligi shuni ko'rsatdiki, anti-IgE terapiyasining davom etishi simptomlarni nazorat qilish va alangalanish xavfining doimiy pasayishiga olib keladi. Omalizumabning qonda erkin IgE darajasi va FcRI bazofil ifodasi sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq edi. 79

Omalizumabning xavfsizligi va bardoshliligi

Omalizumab juda yaxshi xavfsizlik va bardoshlik profiliga ega. Aslida, eng tez -tez uchraydigan nojo'ya hodisalarga dori in'ektsiya joylarida cheklangan mahalliy reaktsiyalar kiradi. Vaqti -vaqti bilan bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi yoki charchoq ham qayd etilgan. Yaxshiyamki, omalizumab bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlar va nojo'ya hodisalarning global shakli platsebo bilan davolangan bemorlarda uchraydigan holatga o'xshaydi. 123 Omalizumab anafilaktogen bo'lmagan antikor bo'lsa -da, anafilaktik va anafilaktoidli hodisalar vaqti -vaqti bilan kuzatilgan, lekin bunday reaktsiyalar juda kam uchraydi. 124 Bundan tashqari, ushbu dori bilan qo'shimcha davolanayotgan bemorlarda omalizumabga qarshi antikorlar odatda aniqlanmaydi.

Bir necha yillar oldin, omalizumabni qabul qilgan astmatik bemorlarda, platsebo bilan davolangan bemorlarga nisbatan, o'smalarning engil o'sishi qayd etilgan. 66 Ammo, omalizumab bilan biologik terapiya o'tkaziladigan umumiy aholi va bemor guruhlari o'rtasida saraton kasalligi farqi topilmadi. 125,126

Omalizumab bilan davolashda Churg -Strauss sindromining ayrim holatlari kamdan -kam hollarda qayd etiladi. 127–129 Shu bilan birga, Churg-Straus sindromi omalizumab terapiyasining haqiqiy natijasi bo'lishi mumkinligiga, shubhasiz, progressiv pasayish va keyinchalik tizimli kortikosteroidlarni davolashni to'xtatish natijasida yuzaga kelgan holat emas, degan shubhalar mavjud. omalizumab davolashning o'zi tufayli mumkin bo'ldi. Qizig'i shundaki, omalizumab, shuningdek, Churg -Straus vaskulitining potentsial terapiyasi sifatida taklif qilingan. 130

IgElar parazitar infektsiyalardan immunitet himoyasi uchun javob beradigan antikorlar bo'lsa -da, omalizumab bilan biologik terapiya paytida bu infektsiyalar kamdan -kam uchraydi. Shunga qaramay, ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, omalizumab bilan davolash gelmint infektsiyalari tarqalishining biroz oshishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, shuning uchun bu parazitar infektsiyalar endemik bo'lgan mintaqalarda yashovchi yoki ularga ko'chib o'tadigan 131 bemorga bunday potentsial xavf haqida maslahat berish kerak.

Omalizumab yurak -qon tomir tizimi uchun ham xavfsiz ko'rinadi. Darhaqiqat, 3000 dan ortiq ishtirokchilarni qamrab olgan sakkizta nazorat ostida o'tkazilgan sinchkovlik bilan o'tkazilgan tahlil shuni ko'rsatdiki, omalizumab bilan bog'liq yurak-qon tomir xavfi platsebo bilan davolangan bemorlarda kuzatilgan xavfga o'xshaydi. 78 Shu bilan birga, Xolairning postmarketing epidemiologik tadqiqoti: O'rta va og'ir astma bilan og'rigan bemorlarda klinik samaradorlik va uzoq muddatli xavfsizlikni baholash (EXCELS) kogortali kuzatuvlari omalizumab bilan davolangan bemorlarda yurak-qon tomir va serebrovaskulyar xavfning oshishi ehtimolini istisno qilmadi. 132 Yaxshiyamki, EXCELS tadqiqotining bir xil mualliflari 25 tasodifiy nazorat ostida o'tkazilgan sinovlar va 2 ta kengaytma tadqiqotlariga asoslangan holda to'plangan ma'lumotlarni sinchkovlik bilan tahlil qildilar.har tomonlama, shu jumladan omalizumab olgan 3342 bemor va 2895 ishtirokchi platsebo bilan davolangan. 133 Ular yurak -qon tomir o'limi, miokard infarkti, ishemik insult, vaqtinchalik ishemik xuruj va beqaror angina bilan bog'liq jiddiy arterial trombotik hodisalar ikki guruh o'rtasida o'xshash bo'lgan degan xulosaga kelishdi.

Tekshiruvlar bilan solishtirganda, omalizumab bilan davolangan homilador ayollarda o'z -o'zidan abort qilish tezligida farq aniqlanmagan. 134 Bundan tashqari, omalizumab bilan davolangan ayollardan tug'ilgan bolalarga nisbatan katta tug'ma anomaliyalar va homiladorlik yoshidagi yangi tug'ilgan chaqaloqlar sonining ko'payishi qayd etilmagan. 135

Omalizumabning astma qarshi biologik terapiya sifatida hozirgi joylashuvi

Og'ir nazorat qilinmaydigan astma uchun qo'shimcha biologik davolanish doirasida, IgE va IL-5/IL-5 retseptorlariga qarshi monoklonal antikorlar butun dunyoda mavjud. 136–141 Shuning uchun har bir bemor uchun eng yaxshi terapevtik variantni tanlash uchun bemorning xususiyatlarini sinchkovlik bilan tavsiflash kerak. Xususan, to'g'ri dori tanlash uchun klinik va funktsional jihatlar, allergiya testlari, sarum IgE darajasi va qon eozinofillari soni muhim ahamiyatga ega. Shu munosabat bilan, og'ir allergik astma bilan og'rigan bemorlar omalizumab bilan qo'shimcha davolanish uchun tabiiy nomzodlardir. Refrakter qon eozinofiliyasi bo'lgan allergik bo'lmagan astmatik bemorlar uchun anti-IL-5 (mepolizumab yoki reslizumab) yoki IL-5 retseptorlari blokatori benralizumabdan foydalanishning aniq ko'rsatmasi mavjud.Qon eozinofiliyasi bo'lgan atopik bemorlar anti-IgE va anti-IL-5/IL-5 retseptorlari bilan davolanish imkoniyatiga ega; ammo, oxirgi davolanish variantlari bilan solishtirganda, omalizumabning afzalligi ishonchli tarzda juda katta dalillarga asoslangan bo'lishi mumkin, ayniqsa o'n yildan ortiq real hayotdan keyingi, marketingdan keyingi samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha tadqiqotlar. Nihoyat, 6 yoshdan 12 yoshgacha bo'lgan bolalar uchun, aniqki, omalizumabning retseptlash mezonlariga javob beradigan, anti-IgE bilan davolash hozirda yagona biologik terapevtik tanlovdir. 136postmarketing samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha tadqiqotlar. Nihoyat, 6 yoshdan 12 yoshgacha bo'lgan bolalar uchun, aniqki, omalizumabning retseptlash mezonlariga javob beradigan, anti-IgE bilan davolash hozirda yagona biologik terapevtik tanlovdir. 136postmarketing samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha tadqiqotlar. Nihoyat, 6 yoshdan 12 yoshgacha bo'lgan bolalar uchun, aniqki, omalizumabning retseptlash mezonlariga javob beradigan, anti-IgE bilan davolash hozirgi vaqtda yagona biologik terapevtik tanlovdir. 136

Xulosa

Allergik astmani hayotiy davolashda omalizumabning mavjudligi, bu keng tarqalgan kasallikning eng og'ir fenotiplarini terapevtik nazorat qilish uchun ajoyib yutuq bo'ldi. Darhaqiqat, omalizumab astma kasalligini qo'shib davolash uchun tasdiqlangan birinchi va yaqin vaqtgacha yagona biologik preparat edi. Tasodifiy nazorat ostida o'tkaziladigan tadqiqotlar va, ayniqsa, hayotiy tadqiqotlar, astma alevlenmelerini oldini olish, shuningdek nafas olish simptomlari va hayot sifatini yaxshilash uchun omalizumabning terapevtik samaradorligini ko'rsatdi. Omalizumabning bunday ijobiy klinik ta'siri uning nafas yo'llarining allergik yallig'lanishini susaytirishi va bronxni qayta tuzilishini inhibe qilish qobiliyatiga bog'liq. Bu ajoyib terapevtik profil yuqori darajadagi xavfsizlik va bardoshlik bilan bog'liq. Shuning uchun, omalizumab, shunday,va astma bilan kurashish etarli bo'lmagan 2-turdagi nafas yo'llarining og'ir yallig'lanishi bilan tavsiflanadigan allergik astmatik bemorlar uchun qimmatli qo'shimcha variant bo'ladi. Darhaqiqat, omalizumab og'ir allergik astma uchun zamonaviy biologik terapiya sharoitida asosiy o'rinni egallaydi. Ammo, omalizumab va anti-IL-5/anti-IL-5 retseptorlari kabi boshqa biologik preparatlar, shuningdek, IL-4 retseptorlariga qarshi molekulalar o'rtasidagi mavjud terapevtik farqlarni yaxshiroq aniqlash uchun, boshdan-oyoq taqqoslash. amalga oshirilishi kerak. Bu qiyosiy sinovlar astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda bemorga yo'naltirilgan yondashuvni ko'rsatishga yordam beradi. 1422-turdagi nafas yo'llarining og'ir yallig'lanishi bilan tavsiflanadi, bu astma nazoratining etarli emasligiga olib keladi. Darhaqiqat, omalizumab og'ir allergik astma uchun zamonaviy biologik terapiya sharoitida asosiy o'rinni egallaydi. Ammo, omalizumab va anti-IL-5/anti-IL-5 retseptorlari kabi boshqa biologik preparatlar, shuningdek, IL-4 retseptorlariga qarshi molekulalar o'rtasidagi mavjud terapevtik farqlarni yaxshiroq aniqlash uchun, boshdan-oyoq taqqoslash. amalga oshirilishi kerak. Bu qiyosiy sinovlar astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda bemorga yo'naltirilgan yondashuvni ko'rsatishga yordam beradi. 1422-turdagi nafas yo'llarining og'ir yallig'lanishi bilan tavsiflanadi, bu astma nazoratining etarli emasligiga olib keladi. Darhaqiqat, omalizumab og'ir allergik astma uchun zamonaviy biologik terapiya sharoitida asosiy o'rinni egallaydi. Ammo, omalizumab va anti-IL-5/anti-IL-5 retseptorlari kabi boshqa biologik preparatlar, shuningdek, IL-4 retseptorlariga qarshi molekulalar o'rtasidagi mavjud terapevtik farqlarni yaxshiroq aniqlash uchun, boshdan-oyoq taqqoslash. amalga oshirilishi kerak. Bu qiyosiy sinovlar astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda bemorga yo'naltirilgan yondashuvni ko'rsatishga yordam beradi. 142omalizumab va anti-IL-5/anti-IL-5 retseptorlari kabi boshqa biologik vositalar, shuningdek, IL-4 retseptorlariga qarshi molekulalar o'rtasidagi mavjud terapevtik farqlarni yaxshiroq tushuntirish uchun boshdan-oyoq taqqoslash kerak. amalga oshirildi; bajarildi. Bu qiyosiy tadqiqotlar astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda bemorga yo'naltirilgan yondashuvni ko'rsatishga yordam beradi. 142omalizumab va anti-IL-5/anti-IL-5 retseptorlari kabi boshqa biologik vositalar, shuningdek, IL-4 retseptorlariga qarshi molekulalar o'rtasidagi mavjud terapevtik farqlarni yaxshiroq tushuntirish uchun boshdan-oyoq taqqoslash kerak. amalga oshirildi; bajarildi. Bu qiyosiy sinovlar astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda bemorga yo'naltirilgan yondashuvni ko'rsatishga yordam beradi. 142og'ir astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda. 142og'ir astma uchun qo'shimcha biologik davolanishni tayinlashda. 142

Jadval 1. Omalizumab bilan astmani qo'shimcha davolash: hayotiy tadqiqotlar tanlovi.

Jadval 1. Omalizumab bilan astmani qo'shimcha davolash: hayotiy tadqiqotlar tanlovi.

Moliyalashtirish

Ushbu tadqiqot davlat, tijorat yoki notijorat sektorlarida hech qanday moliyalashtirish agentligidan aniq grant olmagan.

Manfaatlar to'qnashuvi bayonoti

Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qiladilar.