<i>SLC26A4 bilan</i>bog'langan CEVA haplotipi vestibulyar suv <i>o'tkazgichlari kengaygan</i>bemorlarda fenotip bilan bog'liq.

SLC26A4 genining kodlash hududlari va qo'shilish joylarining retsessiv mutatsiyalari vestibulyar suv o'tkazgichining(EVA) kengayishi bilan eshitish qobiliyatini yo'qotishiga olib keladi. Ba'zi bemorlarda qalqonsimon yodlash nuqsoni ham bor, bu Pendred sindromi tarkibida multinodulyar guatrga olib kelishi mumkin. Variantlarining bir haplotip yuqorida turgan SLC26A4, CEVA deb nomlangan, bir patogen retsessiv alal sifatida harakat Transkodlash hududlari yoki splice saytlari ta'sir Mutatsiyalar uchun SLC26A4. Bizning birinchi gipotezamiz, CEVA, patogen retsessiv allel sifatida harakat qilib, SLC26A4ning kodlash hududlari va qo'shilish joylariga ta'sir qiladigan mutatsiyalarga qaraganda unchalik kuchli bo'lmagan fenotip bilan bog'liq.. Bizning ikkinchi gipotezamiz, CEVA boshqa omillar ta'sirida SLC26A4yoki EVA ning har ikkala allelining kodlash hududlari yoki qo'shilish joylariga ta'sir qilgan mutatsiyadan kelib chiqqan EVA bo'lgan bemorlarda fenotipni o'zgartiruvchi vazifasini bajaradi .

Usullari

Bu 114 kishining va 202 quloqning EVA bilan o'tkazilgan istiqbolli kohort tadqiqotidir .Bizning birinchi gipotezasi sinov qilish uchun, biz tiroid va ikkala allel kodlash hududlari ta'sir Mutatsiyalar bilan sub'ektlarining eshituv fenotiplari nisbatan SLC26A4yilda CEVA Lojistik'in oshiruvchi sub'ektlar shu bilan Transkodlash hududlari ta'sir Mutatsiyalar uchun. Ikkinchi gipotezamizni sinab ko'rish uchun, biz kodlash mintaqasi mutatsiyasiga ega bo'lmagan sub'ektlar, shuningdek mutatsiyaga uchragan sub'ektlar o'rtasida CEVA yo'qligi va yo'qligi bilan bog'liq fenotiplarni solishtirdik.

Natijalar

Yilda CEVA Lojistik'in ko'tarib mavzular Transbir mutatsion SLC26A4mutatsiyalar ikkala allel kodlash hududlari ta'sir bilan jismoniy shaxslarga nisbatan normal qalqonsimon fenotipi va kam og'ir eshitish yo'qotadi ega SLC26A4. SLC26A4 ningmutant allellari bo'lmagan sub'ektlarda, CEVA haplotipini tashuvchilarda, tashuvchisizlarga qaraganda, eshitish qobiliyati yomonroqbo'lgan. Har ikkala allelning kodlash hududlariga ta'sir ko'rsatadigan mutatsiyaga ega bo'lgan sub'ektlarning fenotipi bilan CEVA o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q edi.

Xulosalar

Patogen retsessiv allel sifatida harakat qiladigan CEVA mutatsiyaga ega bo'lgan allellarga qaraganda kamroq og'ir fenotip bilan bog'liq bo'lib, SLC26A4ning kodlash hududlari yoki qo'shilish joylariga ta'sir qiladi . CEVA boshqa omillar tufayli EVA bo'lgan bemorlarda genetik modifikator vazifasini bajarishi mumkin.

Fon

Kattalashgan vestibulyar suv o'tkazgichi (EVA) - quloqlarda sezuvchanlik eshitish qobiliyatining yo'qolishi bilan aniqlanadigan eng keng tarqalgan temporal suyak malformatsiyasi. EVA bilan kasallangan ayrim odamlarda 7qxromosomasida (OMIM 274600) kodlash hududlari va SLC26A4genining bo'linishjoylarining retsessiv mutatsiyalari kuzatiladi [2]. SLC26A4mutatsiyalari ikki tomonlama EVA va qalqonsimon yod etishmovchiligigaolib kelishi mumkin, bu Pendred sindromi (OMIM 274600) tarkibida multinodulyar guatrgaolib kelishi mumkin [3]. Yod etishmovchiligini perkloratli tushirish testi yordamida aniqlash mumkin [4]. SLC26A4ning bir xil patogen variantlari nonsindromik EVA (NSEVA) bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin, ular DFNB4 (OMIM 600791) [2, 5].

PS qalqonsimon bez fenotipining mavjudligi yoki yo'qligi bilan yaqin vaqtgacha SLC26A4ning o'ziga xos mutatsiyalari yoki variantlarining korrelyatsiyasi ma'lum emas edi . Dastlab NSEVA/DFNB4 [6] bilan bog'liq deb aytilgan variantlar endi tasodifiy gipomorfik variantlar [7] deb hisoblanadi. Biroq, yaqinda ma'lumki, ba'zi bir mutatsiyalar koreys populyatsiyasida eshitish qobiliyatining pasayishi yoki zo'ravonligi bilan bog'liq [8, 9].

Biz qalqonsimon fenotip bilan SLC26A4mutant allellari soni [10, 11], EVA ning bi-/bir tomonlama [11], eshitish qobiliyatining yomonligi [12, 13] va aka -ukava opa -singillarimizda EVAning qaytalanish ehtimolihaqida korrelyatsiya haqida xabar berdik . Kavkaz EVA probandlari [14]. Pendred sindromi, g'ayritabiiy perkloratli oqindi testi natijasi bilan aniqlanganidek, SLC26A4(M2) biallikmutatsiyalari bilan bog'liq . PS ko'p tarmoqli guatr borligi aniqlansa, bu korrelyatsiya kuchliroq bo'lmaydi. M2 bemorlari deyarli har doim ikki tomonlama EVAga ega, bir tomonlama EVA deyarli har doim SLC26A4 ningbitta (M1) yoki nol (M0) mutant allellari bilan bog'liq[11]. Eshitish qobiliyatining pasayishi M2 yoki M1 EVA quloqlariga qaraganda M2 EVA quloqlarida katta [12, 13].

Yaqinda biz SLC26A4 oqimining yuqoriqismida 12 variantdan (10 bitta nukleotid almashinuvi va ikkita bitta nukleotid o'chirilishi) tashkil topgan Kavkaz EVA (CEVA) deb nomlangan SLC26A4 bilanbog'langan haplotip haqida xabar berdik[15]. Eshitish qobiliyatining yo'qolishi uchun aniqlanmagan mustaqil nazorat guruhlari orasida CEVA haplotipining chastotasi evropaliklar orasida 947 ta xromosomalarning 28 tasi va aralashgan amerikaliklar orasida 676 ta xromosomalarning 11 tasi edi [15]. CEVA afrikaliklar (1314 ta xromosomalardan bittasi), sharqiy osiyolar (1008 ta xromosomalarning 0tasi) va janubiy osiyoliklarda (971 ta xromosomalarning 1tasida) kamroq uchraydi [15]. 12 variant 613 kb va boshqa beshta genni o'z ichiga oladi, ular SLC26A4ning birinchi intronidanyuqori oqimga cho'zilgan.. Variantlarining Ba'zi intergenic va ba'zi o'z ichiga oladi, boshqa genlar intronların doirasida topilgan BCAP29, DUS4L, COG5, HBP1va PRKAR2B. Bu beshta genning hech biri EVA yoki EVA bilan mos keladigan fenotip bilan bog'liq emasligi ma'lum. Biz CEVA Logistik bilan xromosoma 7 va viloyatlariga yoki splice saytlari kodlash hech mutatsiyalar ko'rsatdi SLC26A4yilda to'liq penetrance bilan mutant alal sifatida harakat Transmutatsiyaga uchragan allelga M1 bemorlarning kodlash hududlari yoki biriktiruvchi joylariga ta'sir qiladi [15]. CEVA tarqalishi, shuningdek, M0 EVA KVK sub'ektlari orasida ham oshdi, ammo bu M0 sub'ektlarida EVA etiologiyasi uchun zarur yoki etarli emasdek tuyuldi [15].

Ushbu topilmalarga asoslanib, biz CEVA haplotipiga ega bo'lgan SLC26A4allelining kodlash hududlariga yoki SLC26A4ning qo'shilishjoylariga ta'sir qiladigan mutatsiyaga qaraganda unchalik kuchli bo'lmagan fenotip bilan bog'liqligini taxmin qildik. Bizning hozirgi o'rganish maqsadi bilan CEVA Lojistik'in ko'tarib M1 sub'ektlarining o'sha bilan CEVA Logistik holda M2 sub'ektlarining fenotip taqqoslanib Ushbu gipotezasi sinov edi Transkodlash hududlari yoki splice saytlari ta'sir mutatsiya uchun. Tadqiqotimizning ikkinchi maqsadi, CEVA SLC26A4(M2) ning ikkala allelining kodlash hududlariga yoki qo'shilish joylariga ta'sir ko'rsatadigan mutatsiyalar yoki SLC26A4mutatsiyasidan (M0) boshqa omillar ta'siridan kelib chiqqan fenotipning genetik modifikatori vazifasini bajaradi degan farazni tekshirish edi .

Usullari

Mavzular

Ushbu tadqiqot Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlari (Bethesda, Merilend, AQSh) ning Neurosciences Institutional Review Board (IRB) tomonidan tasdiqlangan. Voyaga etgan barcha sub'ektlar va voyaga etmaganlarning ota -onasidan yozma ravishda rozilik olindi. Irq va millat bizning IRB hisobot belgilarimizga ko'ra tasniflangan. Hech bo'lmaganda bir tomonida EVA bo'lgan barcha kavkazliklar ushbu tadqiqotga kiritilgan. Biz dastlab vestibulyar suv o'tkazgichni diametri>1,5 mm [16] bo'lsa, kattalashgan deb ta'riflagan edik, lekin keyinchalik vestibulyar suv o'tkazgich [17] o'rtalarida bizning mezonimizni>1,0 mm ga qayta ko'rib chiqdik. Mavzular bir tomonlama (U) yoki ikki tomonlama (B) EVA deb tasniflangan. EVA mavjudligini tasdiqlash uchun biz asl radiologik tasvirga ega bo'lmagan mavzularni chiqarib tashladik. SLC26A4genotiplar va CEVA haplotiplari haqida ilgari xabar qilingan [7, 11, 15, 18, 19]. Biz haplotipi CEVA yoki mos yozuvlar bo'lmagan uchta mavzuni istisno qildik [15]. Oldindan xabar qilingan ikkita mavzu [11] (1159 va 1171) namunalar yo'qligi sababli kiritilmadi. Bizning guruhga 114 ta mavzudagi 202 ta EVA quloqlari kirdi: 88 ta ikki tomonlama EVA bilan 26 ta sub'ektli bir tomonlama EVA (1 -jadval). O'ttiz bitta sub'ektda homozigotli yoki aralash heterozigotli patogen variantlar (M2), 14 ta sub'ektda bitta patogen variant (M1) va 69 ta sub'ektning qo'shilish joylariga yoki SLC26A4(M0) kodlash hududlariga ta'sir etuvchi patogen variantlari bo'lmagan .

Qalqonsimon bezning fenotipi

114 sub'ektdan ikkitasi qalqonsimon bezning fenotipini tahlil qilishdan hech qanday test yoki hisobot yo'qligi sababli chiqarib tashlandi. Qalqonsimon bezning fenotipi sindromli bo'lmagan (NS), Pendred sindromi (PS) yoki noaniq (I) toifalarga bo'linadi. Qalqonsimon bezning kattaligi va tuzilishini baholash uchun ultratovush tekshiruvi ishlatilgan [10, 11]. Qalqonsimon bezning tuzilishi va kattaligidan qat'i nazar, perklorat oqimi yuqori bo'lgan sub'ektlar PS [10, 11] deb tasniflangan. Odamlar qalqonsimon bezning normal kattaligi, normal qalqonsimon tuzilishi va normal perkloratli oqindi (≤15%) bo'lsa, NS deb tasniflangan. Agar sub'ektlar quyidagilardan biriga ega bo'lsa, men kabi toifalarga bo'linadi: (1) perkloratli oqindi sinovi qayd etilmagan; (2) qalqonsimon bezni ultratovush tekshiruvi qayd etilmagan; (3) qalqonsimon fenotiplarning bir vaqtda aralashishini istisno qilish uchun qalqonsimon serologik testlar yozilmagan; (4) normal perkloratli oqindi, qalqonsimon bezning normal tuzilishi,va qalqonsimon bezning kattalashishi; yoki (5) normal perkloratli oqindi va ko'p tarmoqli, kattalashgan qalqonsimon bez. Qalqonsimon bezning tuzilishi va o'lchami normal bo'lgan, lekin chegarasi perxloratli oqindi bo'lgan bitta mavzu (2085) I toifasiga kirdi. I fenotipli sub'ektlar keyingi tahlillardan chiqarildi.

Eshitish fenotipi

Eshitish qobiliyatining pasayishi EVA bilan har bir quloq uchun eng so'nggi audiogramma bo'yicha hisoblangan to'rtta chastotali (0,5/1/2/4 kHz) sof ohangli havo o'tkazuvchanlik chegarasi o'rtacha (PTA) yordamida tasniflangan [12, 13]. . Havo orqali rag'batlantirishga hech qanday javob bo'lmaganda, biz audiometrning maksimal chiqishiga 5 dB qo'shdik (ya'ni "javob yo'q" qiymati) va bu qiymatni tahlil qilish uchun proksi sifatida ishlatdik. Agar koklear implantatsiyadan oldin yoki bo'lmasdan EVA bo'lgan quloq uchun kamida bitta to'liq toza havo o'tkazuvchi audiogram bo'lmasa, quloqlar chiqarib tashlangan [12, 13].

Statistik tahlillar

Fisherning aniq testi jinsiy aloqa, EVA lateralligi (bir tomonlama va ikki tomonlama) va qalqonsimon fenotipning SLC26A4bilan bog'liqligini o'rganish uchun ishlatilgan.genotip-haplotip kombinatsiyasi. Quyidagi taqqoslashlar qilingan: (1) M2 va M1/CEVA (2) M2 va M2/CEVA (3) M0 va M0/CEVA. Mann-Uitni testi turli xil genotip-haplotip birikmalariga ega bo'lgan quloqlarning sof ohangli o'rtacha qiymatini (PTA) solishtirish uchun ishlatilgan. Bu tahlillar Mac OS X uchun GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, La Jolla, CA) yordamida amalga oshirildi. Stata (StataCorp MChJ, Kollej stantsiyasi, Texas) genotip holatining funktsiyasi sifatida M2 R/R va M1 C/R EVA bemorlarida eshitish halokati assotsiatsiyasini o'rganish uchun ko'p o'zgaruvchan chiziqli regressiya tahlilini o'tkazish uchun ishlatilgan (M1 yoki M2), CEVA ( mos yozuvlar yoki CEVA) haplotip holati, yoshi, jinsi va EVA lateralligi. Biz xuddi shu tahlilni M0 EVAli bemorlarda o'tkazdik, lekin genotip maqomi o'zgarmaydigan sifatida, chunki barcha bemorlar M0 edi.

Natijalar

Resessiv mutant allel vazifasini bajaruvchi CEVA, SLC26A4ning kodlash hududlari yoki bo'linishjoylariga ta'sir ko'rsatadigan mutatsiyalarga qaraganda unchalik og'ir bo'lmagan fenotip bilan bog'liq degan gipotezani sinab ko'rish uchun biz CEVA bo'lmagan M2 sub'ektlarining fenotiplarini CEVA bo'lgan M1 sub'ektlari bilan solishtirdik. Transyozuvlar haplotipin va kodlash hududlari yoki splice saytlari lekin hech CEVA Lojistik'in ta'sir mutatsiya bilan alal uchun. Agar ma'lum qalqonsimon fenotip (Pendred sindromi yoki nonsyndromic) bilan sub'ektlari o'rtasida CEVA haplotipin holda 11 M2 sub'ektlarining 10 Pendred sindromi qalqonsimon fenotipi va CEVA Logistik bilan olti olti M1 fanlarni edi Transbir nonsyndromic fenotipi edi (2-jadval). Bu farq juda muhim edi ( p= 0.0006; Yoki = ∞). Yigirma besh (93%) bilan CEVA Logistik 11 M1 sub'ektlarining CEVA Logistik holda 27 M2 sub'ektlar va to'qqiz (82%) va Transikki tomonlama EVA edi. Bu farq muhim emas edi ( p= 0.564). O'rtacha sof ohangli o'rtacha (86.3 dB HL; n= 48 quloqlar etarli audiometrik ma'lumotlarga ega) CE2 guruhisiz M2da o'rtacha farqdan ( pn= Etarli audiometrik ma'lumotlarga ega 20 ta quloq) CEVA guruhiga ega M1da (1 -rasm). Chiziqli regressiya tahlili shuni ko'rsatdiki, M2 R/R va M1 C/R bemorlari orasida eshitish qobiliyati va CEVA o'rtasida jiddiy salbiy korrelyatsiya mavjud (CEVA bilan og'rigan bemorlarda eshitish qobiliyati yomonroq), yoshi, jinsi va lateralligi ( pTranskodlash hududlari yoki qog'oz qo'shish saytlar mutatsiya bilan alal uchun SLC26A4, CEVA Logistik bilan alal lekin hech kodlash hududi yoki qog'oz qo'shish sayt mutatsiyalar normal qalqonsimon fenotip va kam qattiq bilan bog'liq kodlash hududlari yoki biriktiruvchi joylar mutanosibligi va mos yozuvlar haplotipi bo'lgan allellarga qaraganda eshitish qobiliyatining yo'qolishi.

To'rt chastotali (0,5/1/2/4 KHz) vestibulyar suv o'tkazgichining kengayishi bilan quloqlar uchun o'rtacha tovush chegarasi. Har bir ma'lumot nuqtasi SLC26A4genotipi holatiga (M0, M1 yoki M2) va haplotip holatiga (C, CEVA; R, mos yozuvlar (eng keng tarqalgan haplotip)) muvofiq ko'rsatiladigan bitta quloqni bildiradi. CEVA haplotipi, transuchun SLC26A4M1 guruhda mutatsiya. ** p≤ 0,01, *** p≤ 0,001, **** p≤ 0,0001, Mann-Uitni reyting testi. Bir alal bilan CEVA homozigotlann bir uchburchak (▲) bilan javob sifatida ko'rsatilgan M0 ma'lumotlar nuqtalari MDHp.M775 T bilan, bir hypofunctional variant faqat patogen deb Transmutatsiya bilan kodlash hududiga yoki biriktiruvchi joylarga ta'sir ko'rsatadi

CEVA SLC26A4mutatsiyasidan boshqa omillar sabab bo'lgan EVA bo'lgan bemorlarning fenotipini o'zgartiruvchi vazifasini bajaradi degan farazni sinab ko'rish uchun biz CEVA bo'lmagan M0 sub'ektlarining fenotiplarini M0 sub'ektlarining fenotiplari bilan heterozigotli yoki CEVA haplotipi uchun homozigotli (homozigotli SLC26A4) solishtirdik.CEVA haplotipiga ega bo'lgan allellar M0 sub'ektlarida patogen retsessiv allellar sifatida harakat qilmaydi [15]). Qalqonsimon bez fenotipi aniqlangan M0 sub'ektlari orasida 31 ta sub'ektning 31 tasi (100%) CEVA haplotip holatidan qat'i nazar, sindromsiz fenotipga ega edi. CEVA bo'lmagan 59 M0 sub'ektining 18 (31%) va CEVA bo'lgan 10 M0 sub'ektlarining uchtasi (30%) bir tomonlama EVAga ega edi. Bu farq ahamiyatli emas edi ( p>0.999). O'rtacha sof ohang o'rtacha (54,4 dB HL; n= M0 CEVA Logistik holda guruhda etarli Odyometrik ma'lumotlar bilan 94 quloqlari) (ancha farq qilar edi p= 0.0002; farq = 95% CI - o'rtasidagi sof-ohang o'rtacha 51,3 uchun 1,25) (101,3 dB HL; n= 7 quloqlari bilan etarli audiometrik ma'lumotlar) M0da homozigotli CEVA guruhi bilan (1 -rasm). Oxirgi sub'ektlar CEVA uchun heterozigotli M0 sub'ektlariga qaraganda (24.4 dB HL; n= 6 quloqlari etarli audiometrik ma'lumotlarga ega ) qaraganda ( p= 0.0023; 95% CI farqi = 18.8 dan 102.5 gacha) eshitish qobiliyatining ancha pasayishi (1 -rasm). Chiziqli Regresyon tahlil yoshi, jinsi, va EVA laterality tozalangan, bu bog'liqlik tasdiqladi ( p= 0,003; R 2 = 16.8). Bu natijalar shuni ko'rsatadiki, CEVA M0 EVA quloqlarida eshitish qobiliyatining yomonligini o'zgartiradi.

Biz M2 sub'ektlari guruhida CEVA haplotipiga ega bo'lgan SLC26A4allellari va eshitish qobiliyatining zo'ravonligi o'rtasida sezilarli farqni ko'rmadik( p= 0.3346). Bu natijalar CEVA SLC26A4ning har ikkala allelining kodlash hududlari yoki qo'shilish joylariga ta'sir qiladigan mutatsiyalar oqibatida eshitish halokatining og'irligini o'zgartiradi degan farazni qo'llab -quvvatlamaydi.

Muhokama

Biz yaqinda 12 haplotip yuqorida turgan varyantlarý xabar SLC26A4, bir patogen retsessiv alal sifatida harakat Ceva, deb ataladi Transkodlash hududlari yoki splice saytlari ta'sir mutatsiya bilan alal uchun SLC26A4M1 EVA bemorlar [15] ham. CEVAga Amerika tibbiy genetika va genomika kolleji mezonlari qo'llanilganda, uning patogenligini isbotlovchi kuchli (PS4), o'rtacha (PM5) va qo'llab -quvvatlovchi (PP1) chiziqlar mavjud [15], natijada "ehtimol patogen" deb tasniflanadi. [20].

Kodlash hududlari yoki har ikkala allel splice saytlari ta'sir Mutatsiyalar bilan shaxslar farqli o'laroq SLC26A4, bir ko'tarib shaxslar SLC26A4yilda CEVA haplotipin bilan alal Transbir mutatsion SLC26A4(ya'ni nonsyndromic EVA yoki DFNB4) oddiy qalqonsimon fenotipi ega va ega bo'lish istagi kamroq og'ir eshitish halokati. Garchi M2 sub'ektlari fenotiplarini M1 sub'ektlari bilan oldingi taqqoslashlarimiz M1 fenotiplari M2 fenotiplariga qaraganda unchalik og'ir emasligini aniqlagan bo'lsa -da, M1 sub'ektlarining ba'zilari mutant allelga transmos yozuvlar haplotipiga ega bo'lgan va M2 sub'ektlarining ba'zilari yilda CEVA MDHbir yoki ikkala mutant allel bilan. Bizning hozirgi natijamiz va xulosamiz yangi, chunki biz M1/mos yozuvlar yoki M2/CEVA sub'ektlarini kiritish bilan chalkash bo'lmagan taqqoslashni amalga oshirdik.

Bizning M0 sub'ektlari bo'yicha o'tkazilgan tahlilimiz shuni ko'rsatadiki, genetik modifikator vazifasini bajaruvchi CEVA SLC26A4mutant allellaridan boshqa omillar sabab bo'lgan EVA bilan bog'liq eshitish halokatining og'irligini oshiradi. Shu bilan bir qatorda, bizning kuzatuvimiz M0 sub'ektlari o'rtasida aniqlanish yoki boshqa noma'lum omillar natijasida yuzaga kelishi mumkin. Bundan farqli o'laroq, biz eshitish qobiliyatining pasayishiva SLC26A4soni o'rtasida hech qanday korrelyatsiya kuzatmadikM2 sub'ektlari guruhida CEVA haplotipiga ega bo'lgan allellar. Biroq, bu tahlillarning kuchi CEVA (to'rtta) bo'lgan M2 sub'ektlari soni bilan cheklangan. Biz bu tahlilni M1 mavzularida o'tkazmadik, chunki CEVA bu mavzularda etiologik bo'lib, ularni modifikator deb ham bo'lmaydi. Bundan tashqari, biz CEVA holda M1 sub'ektlarida EVA etiologiyasiga aniq amin bo'la olmaymiz. Shuning uchun biz CEVA M1 sub'ektlarida genetik modifikator vazifasini bajaradi degan gipotezani tekshira olmadik.

SLC26A4 bilanbog'lanmagan mintaqalarda yoki genlarda patogen variantlar bo'lishi mumkin, ular eshitish qobiliyatini yo'qotishi va nonsindromli EVA ni keltirib chiqarishi yoki quloqdagieshitish qobiliyatining og'irligini EVA bilan o'zgartirishi mumkin. Shu bilan birga, M1 oilalarida EVAni SLC26A4 bilanbog'langan markerlar bilan birgalikda ajratish va M0 EVA probandlarining aka-ukalarida EVAningnolga yaqin ehtimoli shuni ko'rsatadiki, bunday variantlar nondrodromik EVA ning juda kam uchraydigan sabablari bo'ladi. Bizning natijalarimiz bog'lanmagan hududlar va genlardagi variantlar quloqlarda eshitish qobiliyatining yo'qolishi fenotipini EVA bilan o'zgartiradimi yoki yo'qligini aniqlamaydi.

Biz ilgari tahlil bilan birga CEVA Logistik uchun test, jumladan tavsiya SLC26A4CEVA Logistik aniqlash bir o'zgarish ta'sir ega bo'lgan shaxslar uchun aniq tashxis beradi, chunki zarar va EVA eshitish bilan eksondan va jismoniy shaxslar uchun qog'oz qo'shish saytlar Transning alal SLC26A4[15]. Bizning hozirgi tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, ushbu SLC26A4genotip-haplotip natijasi bo'lgan odamlardaqalqonsimon bez anomaliyasi va Pendred sindromi va SLC26A4ikkala allelining qo'shilishjoylariga yoki kodlash hududlariga ta'sir qiluvchi mutatsiyalar bilan bog'liq eshitish halokati kuchayishi mumkin emas.. Va nihoyat, bu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, CEVA SLC26A4ning kodlash hududlari yoki bo'linishjoylariga ta'sir qiluvchi mutatsiyalardan boshqa omillar sabab bo'lgan EVA bilan quloqlarda eshitish halokatining og'irligini oshirish uchun genetik modifikator vazifasini bajarishi mumkin .

Xulosalar

CEVA, bir ehtimol patogen retsessiv alal sifatida vazifasini bajaruvchi SLC26A4, kodlash hududlari yoki splice saytlari ta'sir mutatsiya bilan allel kamroq qattiq eshituv va qalqonsimon fenotipleri bilan bog'liq SLC26A4. CEVA boshqa omillar tufayli EVA bo'lgan bemorlarda genetik modifikator vazifasini bajarishi mumkin.

Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi

Ushbu tadqiqot natijalarini qo'llab -quvvatlovchi ma'lumotlar asosli so'rov bo'yicha tegishli muallifdan olinadi.

Qisqartmalar

SLC26A4 -bog'langanhaplotip, vestibulyar suv o'tkazgichiningkengayishi bilan bog'liq

Vestibulyar suv o'tkazgichining kengayishi

Qalqonsimon bezning aniqlanmagan fenotipi

SLC26A4kodlash hududlari yoki qo'shilish joylariga ta'sir qiladigan mutatsiyalar yo'q

SLC26A4ning bitta allelining kodlash hududlari yoki qo'shilish joylariga ta'sir qiluvchi mutatsiyani saqlash

SLC26A4ikkala allelining kodlash hududlari yoki biriktiruvchijoylariga ta'sir qiluvchi mutatsiyalarni saqlash

Vestibulyar suv o'tkazgichining nonsindromik kengayishi

Sof tovush (eshitish) chegarasi o'rtacha

Manbalar

  1. 1.

Valvassori GE, Klemis JD. Kokleovestibulyar kasalliklarda g'ayritabiiy vestibulyar suv o'tkazgichi. Advokat otorinolaringol. 1978; 24: 100-5.

Usami S, Abe S, Veston MD, Shinkava X, Van Kamp G, Kimberling WJ. Kattalashgan vestibulyar suv o'tkazgichlari bilan bog'liq sindromli bo'lmagan eshitish halokati PDS mutatsiyasidan kelib chiqadi. Hum Genet. 1999; 104 (2): 188-92.

Everett LA, Glaser B, Bek JC va boshqalar. Pendred sindromi sulfat tashuvchi gen (PDS) mutatsiyasidan kelib chiqadi. Nat Genet. 1997; 17 (4): 411-22.

Morgans ME, Trotter WR. Gyod bilan tug'ma karlik assotsiatsiyasi; tiroid nuqsonining tabiati. Lanset. 1958; 1 (7021): 607-9.

Li XC, Everett LA, Lalvani AK va boshqalar. PDSdagi mutatsiya sindromli bo'lmagan retsessiv karlikni keltirib chiqaradi. Nat Genet. 1998; 18 (3): 215-7.

Skott DA, Vang R, Kreman TM va boshqalar. PDS gen mahsulotining funktsional farqlari Pendred sindromi va sindromli bo'lmagan eshitish halokati (DFNB4) bo'lgan bemorlarda fenotipik o'zgaruvchanlik bilan bog'liq. Hum Mol Genet. 2000; 9 (11): 1709-15.

Choi BY, Styuart AK, Madeo AC va boshqalar. Sindromik bo'lmagan eshitish halokati va vestibulyar akvedukning kengayishi bilan bog'liq gipo-funktsional SLC26A4 variantlari: genotip-fenotip korrelyatsiyasi yoki tasodifiy polimorfizmlar? Xum Mutat. 2009; 30 (4): 599-608.

Li XJ, Jung J, Shin JW va boshqalar. SLC26A4 bi-allel mutatsiyali bemorlarda genotip va fenotip o'rtasidagi bog'liqlik. Genet klinikasi. 2014; 86 (3): 270-5.

Rah YC, Kim AR, Koo JW, Li JH, Oh SH, Choi BY. SLC26A4 genotiplari bo'yicha vestibulyar suv o'tkazgichlarining kengayishining audiologik taqdimoti. Laringoskop. 2015; 125 (6): E216–22.

Madeo AC, Manichaikul A, Reynolds JC va boshqalar. Eshitish qobiliyati pasaygan va vestibulyar suv o'tkazgichlari kengaygan bemorlarda qalqonsimon bezni baholash. Bosh -bo'yin jarohati. 2009; 135 (7): 670-6.

Pryor SP, Madeo AC, Reynolds JC va boshqalar. Vestibulyar akveduk (EVA) kengayishi bilan eshitish qobiliyatining yo'qolishida SLC26A4/PDS genotip-fenotip korrelyatsiyasi: Pendred sindromi va sindromli bo'lmagan EVA aniq klinik va genetik mavjudotlar ekanligidan dalolat. J Med Genet. 2005; 42 (2): 159-65.

King KA, Choi BY, Zalewski C va boshqalar. SLC26A4 genotipi, lekin koklear rentgenologik tuzilishga ega emas, kengaygan vestibulyar suv o'tkazgichli quloqlarning eshitish qobiliyatining yo'qolishi bilan bog'liq. Laringoskop. 2010; 120 (2): 384-9.

Rose J, Muskett JA, King KA va boshqalar. Kattalashgan vestibulyar akveduk va nol yoki SLC26A4 ning bitta mutant allellari bilan bog'liq eshitish halokati. Laringoskop. 2017; 127 (7): E238 -E243. https://doi.org/10.1002/lary.26418. Epub 2016 yil 15 -noyabr.

Choi BY, Madeo AC, King KA va boshqalar. Diagnostik bo'lmagan SLC26A4 genotiplari bo'lgan oilalarda kengaytirilgan vestibulyar akveduklarni ajratish. J Med Genet. 2009; 46 (12): 856-61.

Chattaraj P, Munjal T, Honda K va boshqalar. Vestibulyar suv o'tkazgichining kengayishi bilan sindromli bo'lmagan eshitish qobiliyatining pasayishiga asoslangan SLC26A4 bilan bog'liq bo'lgan umumiy haplotip. J Med Genet. 2017; 54 (10): 665-73.

Valvassori GE, Klemis JD. Katta vestibulyar suv o'tkazgich sindromi. Laringoskop. 1978; 88 (5): 723-8.

Boston M, Halsted M, Meinzen-Derr J va boshqalar. Katta vestibulyar suv o'tkazgich: audiologik va kompyuter tomografiya korrelyatsiyasiga asoslangan yangi ta'rif. Otolaringol boshi bo'yin jarrohligi. 2007; 136 (6): 972-7.

Chattaraj P, Reimold FR, Muskett JA va boshqalar. Vestibulyar suv o'tkazgichning bir tomonlama kengayishi uchun SLC26A4 mutatsion testidan foydalanish. JAMA Otolaringol-bosh bo'yin jarrohligi. 2013; 139 (9): 907–13.

Muskett JA, Chattaraj P, Heneghan JF va boshqalar. Vestibulyar suv o'tkazgichning oilaviy kengayishining atipik naqshlari. Laringoskop. 2016; 126 (7): E240-7.

Richards S, Aziz N, Bale S va boshqalar. Navbat variantlarini talqin qilish standartlari va ko'rsatmalari: Amerika tibbiy genetika va genomika kolleji va molekulyar patologiya assotsiatsiyasining qo'shma konsensus tavsiyasi. Genet med. 2015; 17 (5): 405-24.

Rahmatlar

Biz tadqiqot ishtirokchilariga, NIH otolaringologiya/audiologiya klinikasi xodimlariga, Anne Madeo, Julie Muskett, Anna Klements, Jessika Ratay, X. Jeffri Kim, Jon Butman, Tomas Shouker va Jeyms Reynoldsga klinik yordam, X. Jeffri Kim va Tomas Fridman qo'lyozmani foydali munozaralar va tanqidiy ko'rib chiqish uchun va Maykl Setzer CEVA haplotipining ACMG mezonlariga muvofiq patogen potentsialini tasniflashda yordam berish uchun.

Moliyalashtirish

Ushbu tadqiqot ZI1-DC-000060 va Z01-DC-000064 NIH maktab ichidagi tadqiqot fondlari tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Muallif haqida ma'lumot

Aloqalar

Otolaringologiya bo'limi, Karlik va boshqa aloqa buzilishlari milliy instituti, Milliy sog'liqni saqlash institutlari, 35A Convent Drive, GF103 xonasi, NIDCD/NIH, Bethesda, MD, AQSh

Janet R. Chao, Parna Chattaraj, Tina Munjal, Keiji Honda, Kelli A. King, Kristofer K. Zalewski, Karmen C. Brewer va Endryu J. Griffit

Otolaringologiya bo'limi, Yel tibbiyot maktabi, jarrohlik bo'limi, Nyu -Xeyven, KT, AQSh

Nevrotologiya dasturi, karlik va boshqa aloqa buzilishlari milliy instituti, Milliy sog'liqni saqlash institutlari, Bethesda, MD, AQSh