KOAH va o'pka saratoni o'rtasidagi bog'liqlik

KOAH va o'pka saratoni sigaret chekish tufayli butun dunyoda sog'liq uchun katta muammo bo'lib, butun dunyo bo'ylab oldini olish mumkin bo'lgan katta yukdir. Chekuvchilarning aksariyatida KOAH yoki o'pka saratoni rivojlanmasa ham, ular bir-biri bilan chambarchas bog'liq kasallik bo'lib, ular chekish natijasida mustaqil ravishda qo'zg'atilganidan ko'ra yuqori tezlikda uchraydi.

O'pka saratoni va KOAH bir xil kasallikning turli jihatlari bo'lishi mumkin, xuddi shu asosiy moyillik bilan, bu asosiy genetik moyillik, telomerlarning qisqarishi, mitoxondriyal disfunktsiya yoki erta qarish. Sigaret chekuvchilarning ko'pchiligida chekish yukini tananing himoya mexanizmlari hal qilishi mumkin: antioksidantlar, masalan, superoksid dismutazalar, anti-proteazalar va DNKni tuzatish mexanizmlari. Ammo, har ikkala kasallikda ham, bu muvaffaqiyatsizlikka uchraydi, agar mutatsiyalar yuzaga kelsa, saratonga yoki hujayra va oqsillarga zarar juda katta bo'lsa, KOAHga olib keladi.

Shu bilan bir qatorda KOAH o'pka saratonining qo'zg'atuvchi omili bo'lishi mumkin, chunki oksidlovchi stress va DNKning shikastlanishi, yallig'lanishga qarshi sitokinlarga surunkali ta'sir qilish, DNKni tuzatish mexanizmlarining repressiyasi va hujayra proliferatsiyasining oshishi. Birlamchi hujayralardagi bu jarayonlarni ushbu kasalliklarga chalingan bemorlardan boshqaradigan mexanizmlarni tushunish va kasallikning yaxshi modellari yangi davolash usullarini ishlab chiqish uchun juda muhimdir.

1.Kirish

Tamaki chekish eramizdan avvalgi 600–900 yillarda Mayya qirolligida paydo bo'lgan [1], butun dunyo bo'ylab tarqalishidan oldin, Atlantika bo'ylab savdo-sotiqning paydo bo'lishi va ayniqsa, 19-asrning oxirida tayyor sigaret ixtiro qilingan. Shunday qilib, 20 -asrning boshidan boshlab butun dunyoda chekish darajasi AQSh aholisining

Sigaret chekuvchilarning taxminan 50% o'z hayotini sigaret chekadi: har bir chekilgan sigareta umr ko'rish davomiyligini 11 daqiqaga qisqartiradi, shuning uchun erkaklar va urg'ochilarning har biri o'rtacha 13,2 va 14,5 yil umrini yo'qotadi [2]. 2000-2004 yillar mobaynida faqat AQShda ∼443,000 kattalar sigaret chekish bilan bog'liq kasalliklar, shu jumladan o'pka saratoni (125,522), koroner yurak kasalligi (80,005) va KOAH va boshqa havo yo'llarining obstruktiv kasalliklari (78,988) tufayli vafot etdi [2].

2. O'pka saratoni

O'pka saratoni rivojlanishining umr bo'yi xavfi sigaret chekadigan erkaklarda 17,2%, ayollarda 11,6%, sigaret chekmaydiganlarda esa mos ravishda 1,3% va 1,4% ni tashkil qiladi [4]. O'pka saratoni butun dunyo bo'ylab saraton kasalligidan o'limning asosiy sababidir [5], [6], atigi 16% 5 yillik omon qolish darajasi [7], o'pka saratoni bilan kasallanganlar soni yiliga o'n millionga ko'payishi kutilmoqda. 2030 yil [5].

O'pka saratoni onkogenlarning mutatsiyasidan kelib chiqadi, bu mutatsiyaga uchragan hujayralarning ko'payishiga va o'simtaning paydo bo'lishiga olib keladi. Qo'shimcha mutatsiyalar yaxshi o'smani invaziv saratonga aylantirishi mumkin, bu jarayon metastatis (tarqalish), invazivlik va anaplaziya (hujayra turining o'ziga xos xususiyatlarini yo'qotish) bilan belgilanadi [8]. O'pka saratoni odatda bazal epiteliya hujayralaridan kelib chiqadi va ikki turga bo'linadi: mayda hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) va kichik hujayrali o'pka saratoni (SCLC). NSCLC o'pka saratoni bilan kasallanishning taxminan 85% ni tashkil qiladi [9], adenokarsinoma 40% ni va katta hujayrali karsinomaning 5-10% ni tashkil qiladi. Qolgan NSCLC (30%) skuamoz hujayralardan kelib chiqadi. Boshqa saraton hujayralari kichik hujayrali o'pka karsinomalari (SCLC) deb ataladi, ular odatdagidan kichikroq, farqlanmagan hujayralardan tashkil topgan [8].

3. O't pufagi

KOAH - vaqt o'tishi bilan o'pka funktsiyasining progressiv va oxir oqibat halokatli yomonlashuvi [10]. KOAH bemorlarning hayot sifatiga sezilarli ta'sir qiladi, chekuvchilarning 50% gacha [11]. KOAH 2010 yilda dunyodagi o'limning uchinchi eng keng tarqalgan sababi edi [12] va kasallik yuki bo'yicha dunyoda beshinchi o'rinni egalladi [10].

KOAHda o'pkaning shikastlanishiga oksidlovchi stress (chekishdan ekzogen va endogen), sitokinlarning yallig'lanishi, proteaz faolligi (proteaza: proteazaga qarshi muvozanat tufayli) va otoantikor ifodasi sabab bo'ladi [13]. Bular o'z navbatida nafas yo'llarining yo'q qilinishiga, havo tutilishiga va o'pkaning giperinflyatsiyasiga olib kelishi mumkin.

4. KOAH va o'pka saratoni bog'langan kasalliklardir

KOAH va o'pka saratoni sigaret chekishdan kelib chiqadi va bu kasallikni umumiy etiologiyadan tashqarida bog'laydigan dalillar ko'p. KOAH o'pka saratoni uchun mustaqil xavf omilidir, ayniqsa skuamöz hujayrali karsinoma [14] va o'pka saratoni odatdagi o'pka funktsiyasiga ega bo'lganlarga qaraganda havo oqimi obstruktsiyasi bo'lgan chekuvchilarda besh barobar ko'proq uchraydi [15]. KOAH bilan og'rigan bemorlarda o'pka saratoni rivojlanish xavfi ikki baravar yuqori bo'lgani kabi omillarni hisobga olmaganda ham [16]. KOAHda o'pka saratonining yuqori tarqalishi o'pkaning erta qarishi, kasallikka genetik moyillik yoki o'sish omillari, hujayra ichidagi yo'llarning faollashishi yoki epigenetik kabi umumiy mexanizmlar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. [17].

5. O'pka saratoni va KOAH: o'pkaning qarishi kasalliklari

Saraton rivojlanish ehtimoli yosh [18] bilan ortadi va o'pka saratoni uchun o'rtacha yoshi 66 yoshda [19]. KOAH asosan 40 yoshdan oshgan chekuvchilarga ta'sir qiladi va 60 yoshdan oshganlarda 2,5 barobar ko'pdir [11]. KOAH bilan og'rigan bemorlarda o'pka funktsiyasining normal pasayishi tezlashadi, bu o'pka funktsiyasining erta yo'qolishiga olib keladi [20], [21]. Qarish, asosan, oksidlovchi stress (dasturlanmagan qarish) va hujayralarning takror bo'linishi (dasturlashtirilgan qarish) natijasida telomerlarning qisqarishi natijasida organlarning DNK shikastlanishini tuzatolmasligi bilan bog'liq. Bu nuqsonlar KOAHda ham mavjud [22].

6. Oksidlanish stressi ikkala kasallikning ham qo'zg'atuvchisi hisoblanadi

Sigaret tarkibida har bir pufda taxminan 10 15 ta erkin radikal [23], [24], shu jumladan reaktiv azot va kislorod turlari (RNOS) bor [25]. Ekzogen RNOSdan tashqari, mitoxondriyal nafas olish RNOS hosil bo'lishining asosiy manbai hisoblanadi va mitoxondriyal disfunktsiya ko'plab saraton kasalliklarida mavjud [26]. RNOS hujayralarga DNKning shikastlanishi (ayniqsa mitoxondriyal DNK), lipid peroksidlanishi, aminokislotalarning oksidlanishi va noorganik ferment ko-faktorlarining oksidlanishi kabi bir qator mexanizmlar orqali hujayralarga zarar etkazadi.

6.1. Oksidlanish stressi DNKga zarar etkazadi

Qarishning erkin radikal gipotezasi shuni ko'rsatadiki, RNOS hujayra va DNK shikastlanishining to'planishiga olib keladi [27] va oksidlovchi stressning yuqori darajasi ko'plab saraton kasalliklarida kuzatiladi [22], [28], [29], [30], [31]. , [32], [33]. Oksidlanish stressi saraton kasalligini DNK shikastlanishi orqali qo'zg'atadi: nuqta mutatsiyalari, bitta stendli uzilishlar (SSBs) va ikki qatorli uzilishlar (DSBs) va DNK o'zaro bog'lanish [28], [34], agar ular noto'g'ri tuzatilgan bo'lsa, mutatsiyalarga olib keladi. Saraton kasalligiga olib keladigan somatik mutatsiyalar soni RNOSning doimiy ta'siri tufayli qisman yoshga qarab to'planadi. Ayniqsa, DNKning shikastlanishiga gidroksil radikallari va peroksinitrat ta'sir ko'rsatadi [33] (1 -rasm). RNOS oqsillarning degradatsiyasiga olib kelishi mumkin, shu jumladan hujayralar bo'linishiga, apoptoz va DNKning tiklanishiga olib keladigan o'simtani bostiruvchilar [33].

Ekzogen va endogen manbalardan olingan reaktiv kislorod va azot turlari (RNOS) KOAH va o'pka saratonining ko'p yo'llarini qo'zg'atadi. RNOS DNK bilan reaksiyaga kirishishi mumkin, bu esa DNKning shikastlanishiga olib keladi, agar uni to'g'ri tuzatmasa mutatsiyaga olib keladi. Mutatsiyani oldini oluvchi mexanizmlar, shu jumladan DNKni tuzatish va apoptozni RNOS faolligi inhibe qilishi mumkin. Bundan tashqari, RNOS infektsiyaga sezgirlikni oshirishi va o'pkada yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin. Yallig'lanish hujayrali va DNKning keyingi shikastlanishiga olib kelishi mumkin, bu ham keyingi RNOS hosil bo'lishi, ham sitokinlar va proteazalar ta'sirida. RNOS anti-proteazalar kabi himoya mexanizmlarini inhibe qilishga qodir. O'pka shikastlanishi hujayralar ko'payishi, shu jumladan, jarayonlar yordamida tuzatiladi, bu esa o'z navbatida tumurgenezga yordam beradi.

RNOS, shuningdek, saraton kasalligining rivojlanishida va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi [35]. RNOS-hujayra ichidagi signal va proliferativ va yallig'lanish yo'llarini faollashtiradi, shu jumladan c-Jun N-terminal kinazalariga (JNK) bog'liq mitogen oqsil kinazini (MAPK) faollashtiradi, bu esa o'z navbatida proliferatsiyani qo'zg'atadi [36]. RNOS orqali o'sish omilining signal uzatilishi tirozin fosfatazalarning tiol guruhlarining oksidlanishi bilan bog'liq bo'lib, bu ularning teskari inaktivatsiyasiga olib keladi va tarqalishini osonlashtiradi [36]. Bundan tashqari, NO qon tomir endotelial o'sish omilini (VEGF) stimulyatsiyasi orqali angiogenezni kuchaytirishi va o'simta o'sishi va hujayra invaziyasi xususiyatlarini oshirishi mumkin [37].

6.2. Oksidlanish stressi yallig'lanishni keltirib chiqaradi

RNOS shuningdek, to'g'ridan -to'g'ri [38] yoki bilvosita [39] yallig'lanish vositachilarini ishlab chiqarishni rag'batlantiradi. Hujayralar RNOSni to'g'ridan-to'g'ri ROS retseptorlari/proto-onkogen ROS1 [40] orqali aniqlaydilar. ROS1 fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) -mTOR signalizatsiya yo'lini [41] va hujayralarning farqlanishi, ko'payishi, o'sishi va omon qolishi bilan bog'liq boshqa oqsillarni faollashtiradi, shu jumladan AKT1, MAPK1, MAPK3, IRS1 va PLCG2. Bundan tashqari, ROS NF-KB ni faollashtiradi va shu bilan ko'plab immun va yallig'lanish genlari [42] ning ekspressiyasini tartibga soladi.

RNOS oqsil tuzilishi va funktsiyasini aminokislotalar qoldiqlarini o'zgartirish, oqsil dimerizatsiyasini qo'zg'atish va Fe-S qismlari yoki boshqa metall komplekslari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali o'zgartirishi mumkin. KOAHda bu post-translyatsion mexanizmlar giston deatsetilaza (HDAC) 2 ni nitratlashni o'z ichiga oladi, bu uning inaktivatsiyasiga va degradatsiyasiga olib keladi, natijada bemorlarda yallig'lanish fenotipi uzoq davom etadi [43], [44]. Bundan tashqari, RNOS turli oqsillarni o'zgartirishi va ularni avto-antijenik (ya'ni immunoinflamatuar) holga keltirishi mumkin [45]. (1 -rasmda umumlashtirilgan). Shuning uchun oksidlovchi stress o'pkada ko'payish (o'pka saratoni) va yallig'lanishning (KOAH) asosiy sababi bo'lishi mumkin.

7. Telomerlarning qisqarishi KOAH va o'pka saratoni uchun xavf omilidir

Telomerlar - bu xromosomalar uchida joylashgan, takrorlanuvchi nukleotidlar ketma -ketligi bo'lib, ular DNK replikatsiyasi bilan sodir bo'ladigan progressiv qisqarishdan himoya qiladi. Telomerlarning qisqarishi hujayralarning qarishi va qarishi bilan bog'liq; hujayralar, agar telomeralari qisqarsa, bo'linib keta olmaydi - Xeyflik chegarasi [46]. Hujayralar qarilikka yetganda, telomer nukleoprotein strukturaviy yaxlitligini yo'qotadi va hujayra bo'linishini to'xtatadi, bu jarayon o'simta bostiruvchi p53 va retinobastoma oqsillarini (Rb) o'z ichiga oladi, bu hujayra tsiklining o'sishini tartibga soladi [46]. Hujayraning replikativ qarilikka kirishi o'simtalarni bostirish mexanizmi sifatida taklif qilingan, bu esa neoplazmalar paydo bo'lishi ehtimoli bo'lgan hujayralarning replikatsiyasini oldini oladi.

Ammo ba'zi hujayralar Rb va p53 signalizatsiya yo'llarining inaktivatsiyasi orqali qarilikni chetlab o'tib, "inqiroz" holatiga tushib, takrorlashni davom ettira oladi [46]. Telomerlar bu hujayralarda juda qisqa va endi xromosoma uchlarini himoya qilmaydi. Inqiroz bosqichi genetik beqarorlik va apoptoz natijasida hujayralarning keng tarqalishi bilan tavsiflanadi [46]. Hujayra bo'linishi orqali telomer uzunligini saqlaydigan hujayraning o'lmas kloni (10 7 ta hujayradan bittasi) paydo bo'lishi mumkin. KOAH ham, o'pka saratoni ham telomer uzunligining qisqarishi bilan bog'liq va eng muhimi, telomerlarning qisqarishi sigaret chekish bilan bog'liq bo'lishi mumkin [47].

Bir nechta tadqiqotlar qisqa telomer uzunligi va o'pka saratoni [48], [49], [50], [51] va yomon prognoz [51] o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi. Xuddi shunday, qisqa telomerlar KOAH bilan bog'liq [52] va qisqa telomer uzunligi KOAH [53] yallig'lanishiga yordam berishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Sichqoncha modellari yordamida o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qisqartirilgan telomerlar amfizemaga sezuvchanlikni oshiradi [54]. Chekish natijasida telomerlarning qisqarishi tezlashadi, hujayralar Xayflik chegarasiga tezroq etib borishi va KOAHga olib keladigan replikativ qarilikka kirishi yoki mutatsiyalar to'planishi saraton klonining o'lmas hujayrasiga olib keladigan inqirozga kirishi mumkin.

8. O'pka saratoni va KOAHga genetik moyillik

KOAH va o'pka saratonida oilaviy sezuvchanlik haqida dalillar mavjud. Bu oilaviy sezuvchanlik faqat sigaretaning umumiy iste'moli bilan bog'liq emas. Bu shuni anglatadiki, har ikkala kasallik uchun ham asosiy genetik moyillik bir xil bo'lishi mumkin yoki immun tizimi, yallig'lanish va saraton o'rtasidagi bog'liqlikni aks ettiradi [55]. Bog'lanish tadqiqotlari 6 -chi xromosomadagi hududlarni ikkala kasallik bilan ham bog'liqligini aniqladi [55], [56], [57]. Bundan tashqari, katta KOAH va o'pka saratoni guruhlarida o'tkazilgan GWAS tadqiqotlari bir xil xavf joylarini aniqladi: CHRNA3 va CHRNA5 SNPs (15q) va 4q31 ( HHIP ), 4q24 ( FAM13A ) va 5q ( HTR4)). Nikotinga qaramlik o'pka saratoni, chekish odati va KOAH o'rtasidagi xavf lokuslarining bir -biriga o'xshashligini tushuntirishi mumkin [58]. Mezenkimal o'tish (EMT) va yallig'lanish uchun epitelial KOAH va o'pka saratoni va rs7326277TT genotipi patogen xususiyatlari bor VEGFR1 yallig'lanishi qilmoqda, EMT va o'simta o'sishi, KOAH va o'pka saratoni [59] uchun ham bir sezgir yashash joyi hisoblanadi. Bir qancha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yallig'lanishga qarshi IL10 genidagi polimorfizmlar o'pka va boshqa saraton tezligi oshishi bilan bog'liq [25], [60].

9. O'pka saratoni va KOAH epigenetikasi

Genetik o'zgarishlarga qo'shimcha ravishda, saraton [61] va KOAH [62] ning rivojlanishida epigenetik o'zgarishlar, shu jumladan DNK metilatsiyasi, kovalent giston modifikatsiyalari, mikroRNKlar (miRNKlar) ifodasi va nukleosomalarni qayta tuzilishi ham muhim rol o'ynashi xabar qilingan. DNK tuzilishining qaytariladigan modifikatsiyasi bo'lgan DNK metilatsiyasi, sitozin qoldig'ining 5 'pozitsiyasiga metil guruhini qo'shib, ko'pincha CpG orolining yoki klasterining bir qismi sifatida [63], o'simtalarni bostiruvchi genlar APC, CDKN2, BRCA1, Rb va MDM2 ko'payishining ko'payishiga yordam beradi [64], [65]. O'pka saratonining ko'pchiligida o'simtani bostiruvchi va boshqa gen targ'ibotchilarining gipermetilatsiyasi kuzatiladi [66]. Promoter gipermetilatsiyasining teskari tabiati uni saraton kasalligini davolashda o'ziga jalb qiladi.

Nazorat qilinmagan ierarxik DNK metilatsiyasining shakllanishi 3 ta o'pka saratoni klasteriga olib keladi [67]. 1 -klasterdagi o'pka adenokarsinomalari chekuvchilarda KOAH yallig'lanish fonida rivojlangan va mahalliy invaziv bo'lgan. Umuman olganda, DNK metilatsiyalash profillari chekish va KOAH kabi kanserogenetik omillarni aks ettirishi va har xil turdagi NSCLC bo'lgan bemorlarni ajratishi mumkin.

Yaqinda KOAH va o'pka saratoni genlarining metilatsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish uchun epigenom keng assotsiatsiyali tadqiqotlar (EWAS) o'tkazildi [68]. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, CCDC37 va MAP1B 2 genlarining DNK metilatsiyasi va repressiyasi KOAH va o'pka saratoni bilan sezilarli darajada bog'liq edi [68]. Bundan tashqari, KOAH bilan og'rigan bemorlarda KOAH bo'lmagan saratonli bemorlarda metilatsiyaning eng yuqori darajasi bo'lgan KOAH bo'lmagan bemorlarga qaraganda metilasyon va gen repressiyasi darajasi yuqori bo'lgan.

KOAHda DNK metilatsiyasining o'zgarishi o'rganilgan bo'lsa-da, ular asosan immun-modulyatsion genlarning gipometilatsiyasiga [69] yoki alfa1-antitripsinni [62] kodlaydigan SERPINA1 geniga bog'liq va genlarning haddan tashqari ekspressiyasi bilan bog'liq.

Gistonlar atrofida DNKning o'ralishi - bu giston asetilatsiyalanishi va metillanishi bilan boshqariladigan dinamik jarayon bo'lib, bu jarayonni boshqaruvchi fermentlarning faolligi gen ekspresiyasiga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin. Gistonlar asetillangan histon asetil -transferaza oqsillari (HAT) yordamida transkripsiya qilish imkonini beradigan DNKni bo'shatadi: asetil guruhlari HDAClar yordamida chiqariladi, natijada genlar susayadi. Sigaret tutuni HDAC2 ning oqsil va mRNK darajasida ifodasini va faolligini pasaytiradi [70] va HDAC2 KOAH [71] yallig'lanishida asosiy rol o'ynaydi. KOAHdan farqli o'laroq, HDAC faolligini tiklash uchun terapevtik urinishlar sinovdan o'tkazildi [72], HDAC inhibitörleri o'pka saratoni [73] da sinovdan o'tkazildi. Bu p53, c-Myc, NF-kB, HIF-1a, shu jumladan oqsillarni deatsetilatsiyalashning nisbiy ahamiyatini aks ettirishi mumkin.HSP90 [73] yoki HDAC inhibitörleri va HAT taqlidlari, selektiv bo'lmagan histon asetilasyon tufayli, DNKning selektiv transkripsiyasi omiliga [74] to'sqinlik qiladigan o'xshash hujayrali funktsiyalarni ishlab chiqarishi mumkin.

Kodlamaydigan RNKlarga uzunligi 19-25 nukleotidli, kichik kodlamaydigan, bitta zanjirli RNK molekulalari bo'lgan mikroRNKlar (miRNK) kiradi [75]. MiRNAlar mRNKning to'liq uzunligini bog'lab, ularning oqsilga tarjimasini o'zgartirishga qodir. MikroRNK ifodasini qo'zg'atish yoki bostirish ta'siri ko'pchilik biologik jarayonlarga, jumladan, hujayra taqdirining spetsifikatsiyasi, hujayra proliferatsiyasi, DNKni tuzatish, DNK metilatsiyasi va apoptoziga ta'sir ko'rsatishi va yallig'lanishga qarshi yoki yallig'lanishga qarshi stimullarni berishi mumkin. Muhimi, miRNAlar ham moslashuvchan, ham tug'ma immunitet tizimining rivojlanishida muhim rol o'ynaydi [76].

MiRNA va mRNKlarning o'zaro ta'siri va ularning kasallikdagi roli hali to'liq tushunilmagan, lekin ular kasallikning potentsial qo'zg'atuvchisi va biomarkerlari bo'lishi mumkin [77]. Bir nechta miRNAlar yallig'lanish va ko'payish bilan bog'liq. Masalan, miR-1 sigaret chekish bilan bog'liq bo'lgan yurak xastaligi va saraton kasalligi bilan bog'liq [75] va KOAH bilan og'rigan bemorlarning skelet mushaklarida chekilmaydigan nazorat va klinik xususiyatlar bilan bog'liq ifoda bilan solishtirganda tartibga solinadi [78]. . miR-21 yallig'lanish va saraton kasalligida rol o'ynashi isbotlangan [25]. Yana bir miRNA miR-146a yallig'lanishni ham, saraton hujayralari proliferatsiyasini ham tartibga soladi [79].

10. O'pka saratoni haydovchisi sifatida KOAH

KOAH va o'pka saratoni faollashuvning ko'plab umumiy yo'llariga ega va yallig'lanish va saraton bir -biri bilan chambarchas bog'liq. Deyarli barcha saraton to'qimalari yallig'lanishni ko'rsatishi va bir qator yallig'lanish kasalliklari saraton kasalligiga moyil bo'lishi mumkin [25], [80], KOAHdagi surunkali yallig'lanish o'pka saratoni rivojlanishining kuchli qo'zg'atuvchisi bo'lishi mumkin, bu kasallikning samarasizligidan dalolat beradi. -steroid yallig'lanishga qarshi dorilar, saratonga qarshi davo sifatida [25]. Yallig'lanish RNOSning asosiy manbai [33] va KOAHda RNOS darajasi doimiy ravishda yuqori.

Mitoxondriya RNOS [26] ning asosiy uyali manbai bo'lib, KOAH [81] da ko'rilgan mitoxondriyal disfunktsiya KOAHni o'pka saratoni rivojlanishi bilan bog'lashi mumkin. O'pka endotelial hujayralari apoptozi mitoxondriyal transkripsiya faktori A (mtTFA) bilan tartibga solinadi. MtTFA geni o'pka saratoniga chalingan KOAH bemorlarida metilatsiyalanadi, bu esa ekspressiyani pasayishiga va normal mitoxondriyal funktsiyani yo'qotishiga olib keladi, bu esa endotelial hujayrali apoptozga [82] olib keladi.

Yallig'lanish vositachilari saraton mikro-muhitiga ta'sir ko'rsatishi mumkin va sitokinlarning namoyon bo'lishi saraton shakllanishining oldini olish uchun immunitet reaktsiyasini boshqarishda muhim ahamiyatga ega. Masalan, IFNγ nokaut sichqonlari yovvoyi sichqonlarga qaraganda kanserogenlarga ko'proq moyil [83]. Ammo yallig'lanish ham kanserogenezni qo'zg'atishi mumkin. Surunkali yallig'lanishda aberrant sitokin signalizatsiyasi hujayra o'sishining differentsiatsiyasi va apoptozga olib kelishi mumkin [83]. Ko'p sonli sitokinlar saraton rivojlanishi bilan bog'liq, masalan, makrofag koloniyasini ogohlantiruvchi omil (M-CSF) sichqon modellarida ko'krak saratoni tarqalishi bilan bog'liq [84].

IL-17 ifodasining oshishi KOAHning og'irligi bilan bog'liq [85] va surunkali yallig'lanishni rag'batlantiradi. O'pka saratonining sichqoncha modelida IL-17A etishmasligi, lekin IL-17F emas, o'simta hujayralari proliferatsiyasini va yallig'lanish vositachi ifodasini kamaytiradi [86]. Ushbu ma'lumotlar KOAH bilan bog'liq o'pka saratonini davolashda mumkin bo'lgan yangi yondashuvni ko'rsatadi.

Surunkali yallig'lanish NF-kB transkripsiya omilining haddan tashqari oshishi bilan bog'liq bo'lib, u yallig'lanish bilan bog'liq kanserogenezning asosiy vositachisi hisoblanadi [87]. NF-kB IL1 , IL6 , IL8 va TNFa kabi ko'plab yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifodasini keltirib chiqaradi.shuningdek, D1, D2, D3, E1 siklinlari va siklinga bog'liq bo'lgan turli kinazlar (CDK), shu jumladan hujayra tsiklining asosiy tarkibiy qismlari [87]. Bundan tashqari, NF-κB p53 ni bostirish, p53 E3 ligaza darajasini ko'tarish va shu bilan p53 stabilligini pasaytirish orqali kanserogenezga hissa qo'shishi mumkin. Kanserogenezda ishtirok etadigan boshqa uyali yo'llar ham yallig'lanish yo'llari bilan o'zaro muloqotni ko'rsatadi. PI3K yo'li hujayralar apoptozining tarqalishi va bostirilishining muhim omili bo'lib, KOAHda faollashadi [88]. KOAH bilan og'rigan bemorlarda sigaret tutuniga javoban o'sish omillarining aniq ifodasi to'qimalarni qayta qurish bilan bog'liq va o'pka saratonida rol o'ynaydi. Masalan, KOAH bilan og'rigan bemorlarda [89] va o'pka saratonida [90] EGF retseptorlari darajasi yuqori bo'ladi.

Yallig'lanish va ko'payishning yana bir keng tarqalgan yo'li - bu Wnt yo'li. Kanonik ravishda Wnt oqsillari hujayralardagi tarqoq (Dsh) retseptorlari bilan bog'laydigan hujayradan tashqari xabarchi oqsillardir; bu o'z navbatida b-katenin transkripsiya omilining to'planishiga olib keladigan signalli kaskadga olib keladi. KOAH bilan og'rigan bemorlarda Wnt oqsillari va b-katenin faolligi oshadi [91] va o'pkaning erta qarishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin [92]. Rivojlanish va uyali proliferatsiyaning qo'zg'atuvchisi sifatida Wnt yo'lining faollashishi ko'plab saraton kasalliklarining muhim omili bo'lib, Wnt/Beta katenin yo'lining faollashishi sichqonlarda o'pka saratonining tezroq rivojlanishi bilan bog'liq [93]. Boshqa saraton bilan chambarchas bog'liq bo'lsa -da, masalan, yo'g'on ichak saratoni [94], Wnt/APC mutatsiyalari o'pka saratoni bilan kuchli bog'liq emas.

KOAHning surunkali yallig'lanishi o'pkaning shikastlanishiga olib keladi, natijada gomeostazni tiklash uchun hujayralar bo'linishi sodir bo'ladi. Hujayralarning bo'linish tezligining oshishi, ayniqsa chekish tufayli DNKning shikastlanishi bilan bog'liq bo'lsa [22], ehtimol mutatsiyalarni oshiradi va shu bilan kanserogenez ehtimolini oshiradi. O'pkada tuzatish jarayonlari epitelial-mezenximal o'tish (EMT) ni o'z ichiga oladi, bunda epiteliya hujayralari zararlangan joyga ko'chib o'tish uchun mezenximal hujayralarga aylanadi va u erda epiteliya hujayralariga qaytadi. EMT o'zgaruvchan o'sish omili (TGF) tomonidan boshqariladi va bu jarayon KOAH [95] va o'pka saratoni [96] bilan bog'liq.

O'pka ichidagi fiziologik sharoitlar KOAH tufayli kelib chiqadi, bu kasallikning asosiy sababi bo'lgan surunkali yallig'lanish emas, o'pka saratoni rivojlanishiga ham hissa qo'shishi mumkin. KOAH bilan og'rigan bemorlarning o'pkalari havo tutilishi va havo oqimining kamayishi tufayli gipoksikdir. Gipoksik sharoitlar gipoksiya induktsiyali omil (HIF) 1-alfa transkripsiyasi omilining faollashishini rag'batlantiradi. HIF-1a induktsiyasi mahalliy gipoksik muhit tufayli saraton hujayralarida ham kuzatiladi. HIF-1a 200 dan ortiq genlarni boshqaradi va glikolizni faollashtiradi, telomeraza faollashuvi orqali abadiylashadi, differentsiatsiyani to'xtatadi va apoptozni inhibe qilishi mumkin [36]. KOAH bilan og'rigan bemorlarning balg'amdagi lipidomik profillarini so'nggi taqqoslashlari shuni ko'rsatadiki, KOAH lipid profilining o'zgarishiga, shu jumladan keramid darajasining oshishiga olib keladi. O'z navbatida lipid metabolizmidagi bu o'zgarishlar boshqa fiziologik javoblarni o'zgartirishi mumkin, shu jumladan gipoksiya reaktsiyasi va EGFR signalizatsiyasi va KOAH va saraton o'rtasidagi aloqada rol o'ynashi mumkin [97].

11. Terapevtik ta'sirlar

O'pka saratoni saraton kasalligining eng halokatli turlaridan biri bo'lib qolmoqda, chunki ham tashxis qo'yilmadi, ham samarali davolanish yo'q. KOAH bilan og'rigan bemorlarni saraton rivojlanishining skriningi, masalan, kompyuter tomografiyasi yordamida, erta aniqlash va natijada natijalarni yaxshilash uchun potentsial usul sifatida taklif qilingan. Biroq, kuzatuvni kuchaytirishning bunday yondashuvi davolanish sezgirligining yo'qligi va natijada ko'p sonli noto'g'ri ijobiy tashxislar bilan to'sqinlik qilmoqda [16]. Kasalliklar o'rtasidagi bog'liqlikni yaxshiroq tushungan holda, ushbu yondashuvni amalga oshiradigan ko'proq tanlangan biomarkerlar paydo bo'ladi.

Saraton kasalligining ko'plab sabablari tufayli, individual saraton kasalligiga asoslangan tibbiy yondashuvlar muhim ahamiyatga ega ekanligi tobora tan olinmoqda. Masalan, bemorlar endi epidermal o'sish omili retseptorlari (EGFR) yoki qon tomir endotelial o'sish faktorlari (VEGF) o'zgarishlarini tekshirishi mumkin va agar kerak bo'lsa, maxsus maqsadli dorilar, masalan, EGFR inhibitori Erlotinib [98] bilan davolanishi mumkin, yoki VEGF bog'lovchi monoklonaldan unchalik muvaffaqiyatli foydalanish mumkin. antikorlar, masalan, Ramucirumab [99]. Ushbu dorilarning samaradorligi retseptorlari mutatsiyasining mavjudligiga bog'liq va, eng muhimi, KOAHning o'ziga xos subfenotiplari yallig'lanishga qarshi va/yoki antioksidant terapiyaga moyil bo'lib, ular o'pka saratoni kasalligiga ta'sir qiladi.Optimal terapevtik ta'sirga erishish uchun ehtiyotkorlik bilan tabaqalashtirilgan xavf ostida bo'lgan bemorlarda tanlangan biomarkerlarning kombinatsiyasi zarur bo'ladi.

Shunday qilib, kelajakda o'pka saratoni bilan kasallanish xavfini kamaytirish uchun KOAH bilan og'rigan bemorlarni maxsus davolash usullari bilan davolash mumkin bo'ladi. Masalan, har ikkala kasallikda ham oksidlovchi stressning muhim roli tufayli, antioksidant terapiya, masalan, S vitamini, E vitamini yoki N-asetil sistein (NAC) [100], bemorlarga foydali bo'lishi mumkin, degan fikr ilgari surilgan. alevlenmeyi ham, yallig'lanishni ham, o'pka saratoni kasalligini ham kamaytiradi. Biroq, KOAHda NAKni davolash natijalari, odatda, hayot sifatini yaxshilamasligi yoki dozani etarli bo'lmaganligi sababli alevlenmalarni kamaytirmasa, aralashtiriladi [101]. Bundan tashqari, sichqonlarda olib borilgan so'nggi ishlar shuni ko'rsatadiki, antioksidantlar bilan davolash KOAH modelida saraton xavfining oshishi bilan bog'liq edi [102].

Hamma xavf ostida bo'lgan bemorlarda o'pka saratoni rivojlanishining oldini olish uchun antioksidantlardan foydalanish bilan bog'liq muammolar har ikkala kasallikning ham turlicha emasligini ko'rsatadi, shuning uchun ularning oldini olish uchun KOAH bemorlarining eng xavfli guruhlari uchun maxsus, maqsadli davolash usullarini ishlab chiqish zarurligini ko'rsatadi. o'pka saratoni rivojlanishidan. Bunday yondashuvni amalga oshirish uchun biz har ikkala kasallik va ularning aloqalari haqidagi bilimlarimizni oshirishimiz va xavf ostida bo'lgan bemorlar uchun skriningni yaxshilash va samarali davolash usullarini ishlab chiqish uchun biomarkerlarni aniqlashimiz kerak bo'ladi.

12. Xulosa

KOAH bilan og'rigan bemorlarda o'pka saratoni ko'payishining aniq mexanizmlari aniqlanmagan bo'lsa -da, bu ikki kasallik molekulyar darajada chambarchas bog'liq. Ushbu ikkita kasallik o'rtasidagi munosabatni aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar nafaqat ularning rivojlanishi haqida ma'lumot beradi, balki o'zaro davolash usullarini ishlab chiqish imkoniyatini yaratishi mumkin, bunda KOAH uchun ishlab chiqilgan yallig'lanishga qarshi dorilar o'pka saratoni va saratonga qarshi foydali bo'lishi mumkin. dorilar kelajakda KOAHni davolashda muhim rol o'ynashi mumkin.

Manfaatlar to'qnashuvi

ALDda manfaatlar to'qnashuvi yo'q. IMA GSK, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Chiesi, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Novartis va Vectura kompaniyalaridan maslahatlar, mukofotlar va sayohat va tadqiqot grantlarini oldi.

Rahmatlar

Biz laboratoriyalarimizda olib borilayotgan tadqiqotlarni qo'llab -quvvatlash uchun Biotexnologiya va biologiya fanlari tadqiqotlari kengashi, Tibbiy tadqiqotlar kengashi (G1001367/1), Qirollik jamiyati, Wellcome Trust (093080/Z/10/Z), GlaxoSmithKline va Pfizer kompaniyalarining qo'llab -quvvatlanishini tan olamiz. . Bizning tadqiqotimiz, shuningdek, Royal Brompton NHS Foundation Trust va London Imperial kollejidagi NIHR Nafas olish Kasalliklari Biyomedikal Tadqiqotlar Birligi tomonidan qo'llab -quvvatlanadi.